山东大学药理学教案

授课内容 学 时
第1章 绪言
第2章 药效学
第3章 药动学
第4章 影响药效的因素 1
3
3
1
第5章 传出神经系统药理概论
第6章 胆碱受体激动药
第7章 抗ChE及ChE复活药
笫8章 M-R阻断药
笫9章 N-R阻断药
笫10章 肾上腺素受体激动药
第11章 肾上腺素受体阻断药
第12章 局麻药 2
1
1
1
1
2
1
1
第14章 镇静催眠药
第15章 抗癫痫药、抗惊厥药
第16章 抗帕金森病药
第17章 抗精神失常药
第18章 镇痛药
第19章 中枢兴奋药
第20章 解热镇痛药 1
2
1
2
2
1
2
第21章 钙拮抗药
第22章 抗心律失常药
第23章 抗心衰药
第24章 抗心绞痛药
第25章 抗动粥药
第26章 抗高血压药 2
3
3
1
1
3
第27章 利尿药
第28章 血液及造血系统药
第29章 组胺受体阻断药
第30章 作用于呼吸系统药
第31章 作用亍消化系统药
第32章 子宫平滑肌兴奋药
第34章 肾上腺皮质激素药
第35章 甲状腺激素及抗甲状腺药
第36章 胰岛素及口服降糖药 2
3
1
1.5
1.5
1
3
1.5
1.5
第37章 抗菌药物概论
第38章 β-内酰胺类
第39章 大环内酯类、林可霉素
第40章 氨基苷类、多粘菌素
第41章 四环素、氯霉素类
第42章 人工合成抗生素
第43章 抗真菌药、抗病毒药
第44章 抗结核药
第49章 抗恶性肿瘤药 2
3
1
2
1
2
1
1
1

第一章 药理学总论-绪言
目的要求
1． 掌握药理学、药物、药效动力学、药代动力学的概念。熟悉药理学的学科任务。
2． 了解药物和药理学的发展简史、药理学在医学学科中的地位及药理学的学习方法。
教学时数： 1学时
重点难点
一、药理学的性质与任务
1． 药理学（pharmacology）是研究药物与机体之间相互作用和规律及原理的一门学科。
2． 药物（drug）是用以防治及诊断疾病的物质，在理论上指凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质都属于药物的范畴。
3．药效动力学(药效学,pharmacodynamics) 研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。
4．药代动力学(药动学, pharmacokinetics) 研究机体对药物的作用及作用规律。
5．药理学的学科任务
(1)阐明药物作用机制；
(2)提高药物疗效；
(3)研究开发新药，发现药物新用途；
(4)探索细胞生理、生化及病理过程。
二、 药物与药理学的发展
1． 药物学阶段 中国的《神农本草经》、《本草纲目》等为药物学的发展做出了重要的贡献。
2．药理学的发展
德国化学家 F.W. Serturner分离吗啡；后来相继发现士的宁、咖啡因、奎宁和阿托品等；德国微生物学家 P. Ehrlich发现新胂凡纳明；德国R. Buchhneim建立第一个药理学试验室；J.N. Langley提出受体学说。20世纪药理学新领域及新药的发现如抗生素、抗精神病药、抗高血压药、镇痛药、基因工程药等。中国药理学家在麻黄碱、吗啡镇痛作用部位及青蒿素的研究方面都做出了重要贡献。
3．药理学从实验药理学到器官药理学，进一步发展到分子药理学；并出现了许多药理学分支如临床药理学（clinical pharmacology）、生化药理学（biochemical pharmacology）、分子药理学（molecular pharmacology）、免疫药理学（immunopharmacology）、心血管药理学（cardiovascular pharmacology）、神经药理学（neuropharmacology）、遗传药理学（pharmacogenetics）、化学治疗学（chemotherapy）等。
药理学是一门实验性科学，药理学采用多学科的研究方法，经常应用生理学、生物化学、微生物学、免疫学、病理学和分子生物学等基础医学的理论和方法及药理学的知识和方法进行研究。
三、药理学在新药的研究与开发中的作用
新药是指未在我国上市销售过的药品，包括化学药、中药和生物药品。
新药研究过程主要包括临床前研究和临床研究及售后调研，临床前研究包括药学、药理学研究等内容。
五、学习药理学的参考书
1．向继洲主编.药理学 一版，北京：科学出版社， 2002
2．杨藻宸主编。药理学和药物治疗学，2000，北京：人民卫生出版社。
3．Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 8th edition. Stamford, Connecticut, USA: A Simon and Schuster Company, 2001.
4．Hardman JG, Limbird LE. Goodman ﹠Gilman’s .The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth edition, USA: McGraw-Hill Company,New York, 2001.
附
一、处方药与非处方药
1. 处方药
指凭执业医师和执业助理医师处方方可购买、调配和使用的药品，包括：
（1）疾病必须由医生或试验室确诊，使用药物需医师处方，并在医生指导下使用，如治疗心血管疾病的药物。
（2）可产生依赖性的药物：吗啡类、中枢性药物等。
（3）药物本身毒性较大：如抗肿瘤药。
（4）刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察。
2. 非处方药（nonprescription drugs, over the counter drugs, OTC ）
指由国务院药品监督管理部门公布的，不需要凭执业医师和执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品。
二、药品名称
1. 中文 采用中国药品通用名称（药典名称）
2.英文 采用国际非专利药名（International nonproprietary names for pharmaceutical substances, INM）
3. 商品名（trade mark name）
例： 中文名：普萘洛尔
英文名：propranolol
商品名：心得安，恩得来，萘心安，inderal , angilol, cardinol.
思考题
1．试述药理学在新药研制和开发中的作用和地位。

第二章
药物效应动力学
目的要求
1．掌握药物的基本作用及治疗效果。
2．掌握药物作用的量效关系。
3．掌握药物作用机制、药物与受体相互作用的规律、受体类型及第二信使的相关概念。了解药物与受体相互作用的动力学公式。
教学时数： 3学时。
重点难点
一、 药物的基本作用
1． 药物作用与药理效应
药物作用（action）是指药物对机体细胞的间的初始作用。
药理效应(effect) 是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。
药物作用的选择性(selectivity) 在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。
药物作用的特异性取决于化学反应的专一性，而反应的专一性又取决于药物的化学结构，这就是构效关系(structure-activity relationship)。
二、治疗效果
治疗效果(therapeutic effects)是指药物引起的符合用药目的作用，有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。
1．对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称对因治疗，或称治本。
2．对症治疗(symptomatic treatment) 用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。
3．补充治疗(supplement therapy) 也称替代疗法(replacement therapy)，用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。
三、不良反应
药物的不良反应(adverse drug reaction, ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来病痛或危害的反应。
1．副反应(side reaction) 在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。
2．毒性反应(toxic reaction) 药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。包括急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。
3．后遗效应(after effect) 停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
4．停药反应(withdrawal reaction) 突然停药原有的疾病加剧。
5．变态反应(allergic reaction) 药物产生的病理性免疫反应。
6．特异质反应(idiosyncrasy) 少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。
• The dose makes the poison.
• If something is not a poison it is not a drug.
四、药物剂量与量效关系
1．剂量-效应关系(dose-effect relationship) 药理效应与剂量在一定范围内呈比例，即量效关系。
量效曲线(dose-effect curve) 药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量-效曲线。
2．量反应（graded response）药理效应以数或量表示。
最小有效浓度(minimum effective concentration, Cmin, 阈浓度,threshold concentration) 药物产生最小效应的浓度。
最小有效量（minimum effective dose）亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。
最大效应(效能，maximum efficacy,Emax) 药物产生最大效应的能力。
个体差异(individual variability)
效价强度(potency) 能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。
3．质反应（quantal response, all-or-non response）药理效应用全或无、阳性或阴性表示。
半数有效量(median effective dose, ED50) 引起半数试验动物反应的药物剂量。
半数有效浓度（concentration for 50% of maximum effect, EC50）引起半数试验动物反应的药物浓度。
中毒量(toxic dose) 引起中毒的药物剂量。
最小中毒量（minimum toxic dose）药物引起中毒的最小剂量。
致死量（lethal dose）药物引起动物死亡的剂量。
半数致死量（median lethal dose,LD50）药物引起半数试验动物死亡的剂量。
极量（maximum dose）最大治疗量。
治疗指数(therapeutic index, TI) ＝ TD50/ED50 or TC50/EC50 or LD50/ED50
五、药物作用机制
药物作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle of action)是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的道理，即药理效应是如何产生的。
1. 理化反应；
2. 参与或干扰细胞代谢；
3. 影响生理物质转运；
4. 对酶活性的影响；
5. 作用于细胞膜的离子通道；
6. 影响核酸代谢（affecting nucleotide acid metabolism）
7. 非特异性作用；
8. 受体学说
六、药物与受体
Drugs can do two things to recepters: (1) bind to them (affinity) and (2) possibly change their behavior toward the host cell system (efficacy).
（一） 受体的概念与特性
受体(receptor) 是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应的生物大分子。
受体具有下列性质：
①灵敏性(sensitivity)
②特异性(specificity)
③饱和性(saturability)
④可逆性(reversibility)
⑤多样性(multiple-variation)
配体(ligand) 能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。
（二）受体与药物的相互作用
1．占领学说（occupation theory）
受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 出现最大效应（Emax）。
[A] + [R] = [AR] →→ E， KD = [A][R]/[ AR]
KD: 解离常数；由于 [RT] = [R] + [ AR] (RT: 代表受体总数)
[AR]/[RT] = [A]/KD + [A]；因为只有AR是有效的，
E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A]
当 [A] = 0, E = 0
当 [A] >> KD, [AR]/[RT] = 100%, Emax ，[AR]max = [RT]
当[AR]/[RT] = 50%, EC50, KD = [A]
KD 代表药物与受体的亲和力(affinity)，即药物与受体结合的能力。KD越大，亲和力越低。
pD2 = -logKD
内在活性（intrinsic activity）:α；即药物激动受体的能力。
0 ≤ α ≤100%，E/Emax = α[AR]/[RT]
储备受体(spare receptors)：剩余的未被占领的受体。
2．速率学说(rate theory)：药物作用与药物分子和受体结合分离的速率有关。
3．二态学说(two model theory)：认为受体存在激活态和静息态。
4．激动药与拮抗药
（1）激动药(agonist)：与受体有亲和力又有内在活性药物。
完全激动药(full agonist): α= 1
部分激动药(partial agonist, mixed agonist): 与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）的药物。
（2）拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α= 0）。
①竞争性拮抗药(competitive antagonist)与激动药竞争同一受体的拮抗药。
激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。如果增加竞争性激动药浓度，仍可达到Emax。
pA2是拮抗参数(antagonism parameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA2 = -log[I] = -logKI
②非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。
七、受体类型
1．门控离子通型受体(ligand gated ion channel receptors)，又称离子通道型受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，由单一肽链往返四次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4～5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放细胞膜去极化或超级化，引起兴奋或抑制效应。
N、GABA 受体等属门控离子通道型受体。
2． G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors) 是一类由GTP-结合调节蛋白(简称为G蛋白，G-protein)组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。
Gs、 Si、 Gt(transducin)、Go等形式。
α、β、 D、5-HT、M、阿片、嘌呤、PG 等受体属G蛋白偶联受体。
3．具有酪氨酸激酶活性的受体(tyrosine kinase receptors)
胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。
4．细胞内受体(cellular receptor)
甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。
八、第二信使(the second messenger)
1.环磷腺苷(cyclic adenosine-3’,5’- monophosphate, cAMP)，cAMP是ATP经AC作用的产物。β受体、D1受体、H2受体等激动药通过Gs作用使AC活化，ATP水解而使细胞内cAMP增加。a受体、D2受体、M2受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，细胞内cAMP减少。cAMP受磷酸二酯酶(phospho-diesterase，PDE)水解为5’AMP后灭活。cAMP能激活蛋白激酶A(PKA)而使胞内许多蛋白酶磷酸化(ATP提供磷基)而活化，例如磷酸化酶、酯酶、糖原合成酶等活化而产生能量。钙离子通道磷酸化后激活，钙离子内流而使神经、心肌、平滑肌等兴奋。
β、D1、H2 → Gs → cAMP↑
α、D2、M、opioid → GI → cAMP↓
2.环磷鸟苷(cyclic guanosine-3’,5’- monophosphate, cGMP)，cGMP是GTP经鸟苷酸环化酶(GC)作用的产物，也受PDE灭活。cGMP作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等。cGMP可激活蛋白激酶C(PKC)而引起各种效应。
3.肌醇磷脂(phosphatidyl inositol)
α1、H1、5-HT1、M1、M3.等受体通过肌醇磷脂。
4．钙离子(calcium ion)
九、受体的调节(the regulation of receptor)
1. 受体脱敏(receptor desensitization) 或称向下调节(down-regulation)是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。
2．受体增敏(receptor hypersensitization)或称向上调节(up-regulation) 指受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药出现的反跳现象（rebound）。
思考题
1．试论药理学在疾病的诊断、预防和治疗中的意义。
2．简述药物的作用机制。
3．根据蛋白结构、信号转导过程、效应及位置将受体分类，并简述各类受体的信号转导机制。
4．根据受体作用的占领学说叙述激动药和阻断药的特点。

第三章
药物代谢动力学
目的要求
1．了解药物跨膜转运的主要形式和特点，掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算。
2．熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素。掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式。
3．了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式，掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响。
4．了解药物排泄的概念和排泄的主要途径，掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响。
5．掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算。。
6．掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。
教学时数： 3学时
重点难点
一、药物的转运 是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程。跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。
多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。
二、药物的体内过程
药物的体内过程包括吸收、分布、生物转化和排泄。
（一）吸收(absorption) 药物的吸收指药物由用药部位进入血液循环的过程。有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏灭活代谢一部分（主要在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除(first-pass elimination)。
（二）药物的分布(distribution) 指药物吸收后随血液循环到个组织器官中的过程。影响药物分布的因素主要有药物与血浆蛋白的结合率、体液的pH、药物的性质、局部组织血流量和细胞膜屏障。药物先向血流量相对多的组织器官分布，然后向血流量相对少的组织器官转移，这种现象称为药物的再分布((redistribution)。
血脑屏障(blood-brain barrier) 脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。
胎盘屏障(placental barrier) 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。
（三）生物转化(biotransformation) 指药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。生物转化分两步：第一步包括氧化、还原、水解），第二步为结合。药物在体内的转化必须在酶的催化下才能进行，这些酶分为两类，即专一性酶和非专一性酶。非专一性酶主要指存在与肝细胞微粒体的肝微粒体混合功能氧化酶系统(hepatic microsomal mixed function oxidase system)，简称肝药酶。肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变。能增强酶活性的药物称肝药酶诱导剂(enzyme inducer)，而能够减弱酶活性的药物称肝药酶抑制剂(enzyme inhibitor)。影响肝药酶活性（增强或减弱）的药物可产生药物之间的相互作用。
（四）排泄(excretion) 是指药物及其代谢产物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。药物排泄的途径主要有肾脏和胆汁。肾脏对药物的排泄主要经肾小球滤过((glomerular filtration)、肾小管主动分泌(glomerular tubule secretion)和肾小管的被动重吸收(glomerular tubule reabsorption)。改变尿液的pH值可明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物在肾小管的重吸收程度。而分泌机制相同的的两类药物合用时经同一载体转运可发生竞争性抑制。经胆汁排泄到小肠的药物可经肠黏膜细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称做肝肠循环(hepato-enteral circulation)。其他排泄途径尚有唾液、乳汁、汗腺及泪液等。
一、 体内药量变化的时间过程
1．典型的时-量曲线：单个剂量一次静脉和口服给药后不同时间的血浆药物浓度变化，即时-量曲线(time-concentration cueve)。
2．峰值浓度(peak concentration, Cmax) 口服的药-时曲线的最高点。
3．达峰时间(peak time, tmax) 达到峰浓度的时间。
4．曲线下面积(area under the curve, AUC, g.h.L-1) 药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积，其大小反映药物进入血循环后的总量。
二、 药物的消除动力学的基本概念
Pharmacokinetics
 Most drugs are eliminated from the body as a constant fraction of their plasma concentration (first order process)
 Time to steady state depends only on the rate of drug elimination. Practical time to steady state is 4-5 terminal disposition half life.
The amount of a drug in the body at steady state depends on the frequency of ingestion and dose.
1．一级动力学(first order kinetics) 体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt =-k.C1 ;积分方程式为：Ct=Co.e-kt。 多数药物以一级动力学消除。
2．零级动力学(zero order kinetics) 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为：dC/dt= -k.Co , 积分方程式为：Ct= Co -k部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。
3．生物利用度(bioavailability，F) 指血管外给药后能被吸收进入体循环的相对量和速度。
口服生物利用度 F = A/D x 100% = AUC(oral)/AUC(iv) x 100%
= AUCtest/AUCstandard x 100%
4．表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药所占的血浆容积。
5．半衰期(half-life, t1/2)：血浆药物浓度降低一半所需要的时间。
logCt = logC0 – ke/2.303 x t
t = logC0/Ct x 2.303/ke
当 Ct = 1/2C0, t 是半衰期(t1/2)
t1/2 = log2 x 2.303/ke = 0.301 x 2.303/ke = 0.693/ke
6. 血浆清除率(plasma clearance, CL)
清除率是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。
CL = 清除速率(RE)/Cp = Vd x ke (L.h-1)
7. 清除速率(rate of elimination, RE)
单位时间内被机体清除的药量。 RE = CL x Cp
8．清除速率常数(elimination rate constant, Ke)
Ke = 0.693/t1/2
9．连续恒速给药的动力学 一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓（steady state concentration,Css）。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过5个t1/2 达Css，停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。当给药时间间隔为一个t1/2 时，负荷量等于2倍的维持量。
10．最高稳态血浓（the maximum steady state concentration,Css-max）
11．最低稳态血浓（the minimum steady state concentration, Css-min）
12．平均稳态血浓（the average concentration of Css, Css）。
13．维持量(maintenance dose, Am)
Am = CL x TC x t x F
TC: 目标浓度，t: 剂量间隔，F: 生物利用度； 如果TC 等于 Css,
Am = Css x K x t 或 = (MTC-MEC) x Vd
14．负荷剂量(loading dose, Dl)
Dl = Css x Vd = RA/Ke = 1.44t1/2RA，当 t 为 t1/2, Dl = Dm/1-e-0.693 = D/0.5 = 2Dm
15．房室模型(compartment model)
一室模型(one-compartment model)
二室模型(two-compartment model)
思考题
1．试述药效学与药动学的规律对合理用药的意义。
2．试述肝药酶对药物的转化和药物相互作用的关系。
3．简述溶液的pH值对酸性药物被动转运的影响。
参考资料
1．Wilkinson GR. Pharmacokinetics: The Dynamics of Drug Absortion, Distribution, and Elimination. In: Hardman JG and Limbaird LE. Ed.The Pharamcological Basis of Therapeutics.New York. McGraw-Hill.2001，3-30

（张岫美）

第四章
影响药物效应的因素及合理用药原则
目的要求
熟悉和理解药效学、药代学方面影响药物作用的因素，掌握合理用药的原则。
教学时数： 1学时
重点难点
一、 药物方面因素
1． 药物剂型
2． 联合用药及药物相互作用
（1）配伍禁忌(incompatibility)：指药物在体外配伍直接发生物理或化学反应而影响药物疗效或毒性反应。
（2）药物相互作用(interaction)：两种及两种以上药物合用产生的药效学或药代学方面的作用。协同(synergism)、拮抗(antagonism)等作用。
① 药动学方面的相互作用：吸收、血浆蛋白结合、肝脏生物转化和肾脏排泄。
② 药效学方面的相互作用：生理性协同或拮抗、受体水平的协同或拮抗及干扰递质转运。
二、 机体方面因素
1．生理因素： ①年龄 新生儿、老年人药动学特点；②体重；③性别；④个体差异
3．精神因素的作用及安慰剂在新药研究中的作用
4．病理因素： ①心脏疾病；②肝脏疾病；③肾脏疾病；④胃肠疾病；⑤营养不良；⑥酸碱平衡失调及⑦电解质紊乱。
5．遗传因素。
三、机体对药物反应的变化
1．致敏反应(sensitization)
2．快速耐受性(tachyphlaxis) 药物在短时间内反复应用数次后药效递减直至消失。
3．耐受性(tolerance)：指连续用药后机体对药物的反应强度降低。
4．依赖性(dependence)与药物滥用(drug abuse)：指长期用药后病人对药物产生主观和客观上需要连续用药的现象。仅产生精神依赖性停药后可出现习惯性(habituation)，若既产生精神依赖还有身体依赖，停药可产生戒断症状者，称为成瘾性(addiction)。
5．耐药性(drug resistance)： 指病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性。
四、合理用药原则
1. 明确诊断。
2. 根据药理学特点选择药物。
3. 了解掌握影响药物作用的因素——个体化用药。
4. 对因对症治疗并重。
5．对病人始终负责。
（张岫美）

第五章 传出神经系统药理概论
目的要求
1．掌握乙酰胆碱、去甲肾上腺素等传出神经系统递质的合成、贮存、释放、消除过程。
2．掌握传出神经系统受体的分类、分布及激动时产生的效应。
3．掌握传出神经系统药物的分类。
4．了解传出神经的分类。
教学时数 2学时
重点难点
一、传出神经系统的递质
1．递质的生物合成、贮存
ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。ACh进入囊泡与ATP和囊泡蛋白结合，贮存于此。
NA主要在神经末梢合成。酪氨酸进入神经元后，经酪氨酸羟化酶催化生成多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺，多巴胺进入囊泡经多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。酪氨酸羟化酶是此过程的限速酶。
2．递质的释放 有胞裂外排、量子化释放等机制。
3．递质的消除
ACh主要被突触间隙的乙酰胆碱酶（AChE）所分解，每一分子的AChE在一分钟内能水解105分子的ACh，其水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为ACh再合成的原料。
NA主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取1。释放量的NA约有75%～90%被这种方式所摄取。进入神经末梢的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏，因此，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢型摄取。
二、 传出神经系统的受体
1．受体分型
胆碱受体：M受体：M1、M2、M3、M4、M5。
N受体：Nm、Nn。
肾上腺素受体：α受体：α1、α2
β受体：β1、β2、β3
2．受体功能及其分子机制
M胆碱受体 鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体
N胆碱受体 配体门控离子通道型受体
肾上腺素受体 G蛋白耦联受体

传出神经系统受体的主要功能
生理指征 肾上腺素受体兴奋 胆碱受体兴奋
类型 效应 效应
心脏 心率
收缩力
传导
自律性 β1
β1
β1
β1 加速 ++
增加 ++
加快 ++
增加 +++ M
受体 减慢 +++
减弱 +
减慢 +++

平滑肌 动脉静脉 α1，α2
β1,β2 收缩
舒张 动脉舒张
静脉无作用
气管支气管 β2 舒张+ 收缩++
胃壁
肠壁
括约肌 α1α2β2
α1α2 β2 β2
α1 舒张+
舒张+
收缩+ 收缩+++
收缩+++
舒张+
胆囊胆道 β2 舒张+ 收缩+
膀胱逼尿肌
三角肌与括约肌 β2
α1 舒张+
收缩++ 收缩+++
舒张++
瞳孔开大肌
瞳孔扩约肌
睫状肌 α1
—
β2 收缩(散瞳)++
—
舒张(远视)+ 无作用
收缩 (缩瞳)+++
收缩 (近视)+++
腺
体 汗腺分泌 α1 分泌 + (手心) 分泌（交感）+++
唾液腺分泌 α1
β K+和H2O +
淀粉酶 + K+和H2O
+++
支气管
腺体 α1
β2 减少
增加 分泌+++
代谢 肝脏糖代谢
骨骼肌糖代谢
脂肪代谢 α1β2
β2
α1β2 β3 糖原分解、异生
肝糖原分解+
脂肪分解+++ 无作用
无作用
无作用

思考题
1．试述Ach的合成、贮存、释放及消除过程。
2．试述NA的合成、贮存、释放及消除过程。
3．试述胆碱受体的分布及激动时产生的效应。
4．试述肾上腺素受体的分布及激动时产生的效应。
（王立祥）

第六章 胆碱受体激动药
目的要求
1．掌握乙酰胆碱的药理作用及作用机制。
2．掌握毛果芸香碱的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。
3．了解醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱、烟碱的药理作用。
教学时数 1学时
重点难点
一、乙酰胆碱
【体内过程】 性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，主要用于实验研究。
【药理作用与机制】
1．心血管系统
（1）舒张血管：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛。
（2）减慢心率：亦称负性频率作用。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。
（3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。
（4）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，从而使心室收缩力减弱。
（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。
2．胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。
3．泌尿道 ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。
4．其他 ACh可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。ACh不易进人中枢，尽管脑内有胆碱受体存在，外周给药却很少产生中枢作用。
二、毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）
药理作用与机制：选择性激动M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用明显。
1．眼
（1）缩瞳 本药可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。
（2）降低眼内压 毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进人巩膜静脉窦，使眼内压下降。
（3）调节痉挛 毛果芸香碱激动睫状肌M受体使环状肌纤维向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。这种作用称为调节痉挛。
2．腺体 毛果芸香碱（10～15mg皮下注射）可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。
临床应用：
1．青光眼 闭角型青光眼
开角型青光眼
2．虹膜炎 与扩瞳药交替使用，可防止粘连。
不良反应：过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状。滴眼时应压迫内眦。
思考题
1．试述毛果芸香碱治疗青光眼的机制。
（王立祥）



第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
目的要求：
1． 掌握新斯的明的药理作用，用途和不良反应；了解其他抗胆碱酯酶药的特点。
2． 了解胆碱酯酶水解Ach的机制，熟悉有机磷酸酯类的中毒原理和症状。
3． 了解有机磷酸酯类的基本化学结构，体内过程和中毒途径，掌握有机磷酸酯类中毒的解救措施及胆碱酯酶复活药的作用原理。
4．熟悉毒扁豆碱的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。
教学时数：1学时
重点难点：
胆碱酯酶（cholinesterase, ChE）可分为乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶两类，前类亦称真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，后一类胆碱酯酶对乙酰胆碱特异性较低。下面所提及的主要是乙酰胆碱酯酶（AChE）。
AChE通过下列三个步骤水解ACh：①ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时ACh分子中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物；②ACh与AChE复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE；③乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，使酶的活性恢复。
抗胆碱酯酶药与ACh一样也能与 AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。
一、易逆性抗AChE药
药理作用与机制：
1.眼 本类药物结膜用药时可使结膜充血，并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌，而引起缩瞳和调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用可促使眼房水回流，从而使眼内压下降。
2.胃肠道 不同的抗AChE药对胃肠道平滑肌具不同作用。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，其作用主要为阻碍了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠 ）的活动，促进肠内容排出。
3.骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗AChE药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE活性，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗AChE药可逆转由竞争性神经肌肉阻断剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。
4.其他 抗AChE药可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用，还可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩。
临床应用：抗AChE药主要用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留、青光眼和解救竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。
常用药物：
新斯的明（neostigmine）
药理作用与机制：新斯的明可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的N受体。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。
临床应用： 重症肌无力、腹气胀及术后尿潴留、阵发性室上性心动过速、对抗竞争性神经肌肉阻断药过量等。
不良反应： 与胆碱能神经过度兴奋症状相似，包括进行性流涎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。过量时可导致胆碱能危象，禁用于机械性肠或泌尿道梗阻病人。
吡斯的明（pyridostigmine）
作用类似于新斯的明，起效缓慢，作用时间较长。主要用于治疗重症肌无力，亦可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留。不良反应与新斯的明相似。
毒扁豆碱（physostigmine）
作用与新斯的明相似，但无直接激动受体作用。眼内局部应用时，作用类似于毛果芸香碱，但较强而持久。临床主要用于治疗青光眼。与毛果芸香碱相比，本药奏效较快，刺激性亦较强，长期给药时，患者不易耐受，可先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持疗效。本药全身毒性反应较新斯的明严重，大剂量给药时可致呼吸麻痹。
依酚氯铵（edrophonium chlorine）
抗AChE作用弱，对骨骼肌作用较强，显效较快，维持时间较短，用药后可立即改善症状，使肌肉收缩力增强，5～15分钟后作用消失。临床上常用于诊断重症肌无力，尚可用于鉴别在重症肌无力的治疗过程中症状未被控制是由于抗AChE药过量或不足。安贝氯铵（ambenonium chlorine）
作用类似于新斯的明，但较持久，主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。

加兰他敏（galanthamine）
作用与新斯的明类似，可用于重症肌无力、脊髓灰白质炎后遗症等治疗，也可用于治疗竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。
地美溴铵（demecarium bromide）
作用时间较长，主要用于青光眼治疗，适用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病人。
他克林（tacrine）
能易逆性抑制中枢胆碱酯酶活性，较长时间滞留在中枢，主要用于阿尔茨海默病的治疗。肝毒性为本药最常见和最重要的副作用。
二、难逆性抗AChE药—有机磷酸酯类（organophosphate）
（一） 中毒机制
与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化”。AChE复活药不能恢复“老化”酶的活性。
（二）中毒表现
1.急性中毒
2.慢性中毒
(三）中毒防治
1.预防
2.急性中毒的治疗
（1）清除毒物 发现中毒时，应立即把患者移出现场。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2％碳酸氢钠溶液或1％盐水反复洗胃，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒，可用2％碳酸氢钠溶液或 0.9％盐水冲洗数分钟。
（2）解毒药物
阿托品 能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。因对N受体无明显作用，对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。
AChE复活药 AChE复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定、氯解磷定和双复磷。
碘解磷定（pralidoxime iodide，派姆，PAM）
作用机制；
1．碘解磷定进人体内后，与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。
2．碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。
疗效评价：
1．本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。
2．碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。但不能直接对抗体内积聚的 ACh的作用，故应与阿托品合用。
氯解磷定（pralidoxime chloride）
水溶性好，水溶液较稳定，可肌内注射或静脉注射给药。副作用较碘解磷定小，使用方便，不良反应较少，临床常用。
思考题
1． 试述新斯的明的药理作用和临床应用。
2． 试述新斯的明治疗重症肌无力的作用机制。
3．试述有机磷酸酯类急性中毒的解救措施。
4．解救有机磷中毒为什么需合用阿托品和胆碱酯酶复活药？
参考资料：
封立雪，朱继瑞，阎波. 阿托品治疗急性有机磷中毒的用法用量 中华内科杂志, 1994,33（6）：409
（娄海燕、王立祥）