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第八章 胆碱受体阻断药（Ⅰ）——M胆碱受体阻断药
目的要求：
1．掌握阿托品的作用、用途、不良反应及毒性，熟悉山莨菪碱、东莨菪碱的作用特点
2．熟悉阿托品合成代用品的作用特点和用途
教学时数：1学时
重点难点：
一、阿托品和阿托品类生物碱
阿托品（atropine）
药理作用与机制：竞争性拮抗M胆碱受体。大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。
1．腺体 可抑制腺体的分泌。对不同腺体的抑制作用强度为：唾液腺、汗腺> 泪腺、呼吸道腺体，较大剂量也减少胃液分泌。
2．眼
(1)扩瞳：阻断虹膜括约肌的M胆碱受体，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势，瞳孔扩大。
（2）升高眼内压：由于瞳孔扩大，使虹膜退向外缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流人巩膜静脉窦，造成眼内压升高。故青光眼患者禁用。
（3）调节麻痹：阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，从而使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度降低，只适合看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上。造成看近物模糊不清，即为调节麻痹。
3．平滑肌 阿托品对多种内脏平滑肌具松弛作用，可抑制胃肠道平滑肌痉挛，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度；对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱，对子宫平滑肌作用较弱。
4．心脏
（1）心率：治疗量的阿托品（0.4～0.6mg）在部分病人常可见心率短暂性轻度减慢，较大剂量阿托品，由于窦房结M2受体被阻断，解除了迷走神经对心脏抑制作用，可引起心率加快。
（2）房室传导：阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。
5．血管与血压 治疗量对血管活性与血压无显著影响。大剂量可引起皮肤血管舒张，出现潮红、温热等症状。舒血管作用机制未明，可能是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。
6.中枢神经系统 较大剂量（1～2mg）可轻度兴奋延脑和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量（10mg以上）可见明显中枢症状。
临床应用：
1．解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好，但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。
2．眼科
（1）虹膜睫状体炎
（2）验光配眼镜：阿托品具有调节麻痹作用，此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。但阿托品作用持续时间较长，其调节麻痹作用可维持2～3天，现已少用。只有儿童验光时用，因儿童的睫状肌调节机能较强，须用阿托品充分发挥其调节麻痹作用。
4．缓慢型心律失常 阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。
5．休克 对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克患者，可用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。但对休克伴有高热或心率过快者，不宜用阿托品。
不良反应与注意事项：常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。但随着剂量增大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。此外，误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或莨菪根茎等也可出现中毒症状。阿托品的最低致死量成人为80～130mg，儿童约为10mg。 阿托品中毒解救主要为对症治疗，并可用毒扁豆碱等解救。
禁忌证：青光眼及前列腺肥大等。
东莨菪碱（Scopolamine）
治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快动眼睡眠（REM）相缩短等。东莨菪碱主要用于麻醉前给药，尚可用于晕动病、帕金森病的治疗。我国用于中药麻醉的主药洋金花，其主要成分即为东莨菪碱，因此可用东莨菪碱来代替洋金花进行中药麻醉。东莨菪碱外周作用与阿托品相似，仅在作用强度上略有差异。禁忌证同阿托品。
山莨菪碱（anisodamine，654－2）
具有与阿托品类似的药理作用，但其对血管平滑肌和内脏平滑肌的解痉作用选择性较高。主要用于感染性休克，也可用于内脏绞痛，如胃肠平滑肌痉挛、胆道疼痛等。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但毒性较低。
二、阿托品的合成代用品
（一）合成扩瞳药后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品等，与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。
（二）合成解痉药 对胃肠道M受体的选择性较高，可缓解胃肠平滑肌痉挛，抑制胃酸分泌，主要用于治疗消化性溃疡。
1.季铵类解痉药 溴丙胺太林（普鲁本辛）
2.叔胺类解痉药 贝那替秦（胃复康）
（三）选择性M1受体阻断药 哌仑西平
思考题：
1． 简述阿托品的药理作用和临床应用
2． 阿托品的人工合成代用品有哪些特点？
参考资料：
1．孙素红 薛贵平 山莨菪碱临床应用新进展 张家口医学院学报 2002，19（3）：69
2．曹清香 应用阿托品过量严重中毒的教训 现代中西医结合杂志2001,10(10)959
3．王娟 常乐军等 阿托品眼液在临床应用中的注意事项 中原医刊2001,28(9)12
（娄海燕）
第九章 胆碱受体阻断药（Ⅱ）——N胆碱受体阻断药
目的要求：
1． 了解神经节阻断药的作用特点和用途
2． 掌握两类骨骼肌松弛药的作用特点、机理、用途和不良反应
教学时数：1学时
重点难点：
第一节 神经节阻滞药（ganglionic drugs）
美加明、咪噻吩：过去曾用于高血压的治疗，但因降压过于剧烈，且不良反应较多，如体位性低血压、口干、便秘、视力模糊等，已少用。
第二节 骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants）
一、除极化型肌松药
琥珀胆碱（succinylcholine）
药理作用： 激动NM受体，先出现短暂的肌束震颤，很快转为松弛，2min达高峰，4-5min后肌松作用消失。
临床应用：
1．麻醉辅助用药
2．气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作。
不良反应：
1．呼吸肌麻痹 不能用新斯的明解救。
2．肌束震颤
3．眼内压升高
4．血钾升高
5．遗传性假性胆碱酯酶活性低的特异质病人及有机磷中毒患者对其高度敏感。
6．氨基苷类抗生素和多肽类抗生素与其有协同作用。
二、非除极化型肌松药
筒箭毒碱（d-tubocurarine）
药理作用： 阻断NM受体，使骨骼肌松弛，作用维持时间较琥珀胆碱长。
临床应用： 麻醉辅助用药
不良反应：
1．呼吸肌麻痹 可用新斯的明解救。
2．重症肌无力患者慎用。
3．吸入性麻醉药如乙醚、氟烷等与之有协同作用。
4．具有神经节阻断和促进HA释放作用。
泮库溴铵类：近年较安全的新型肌松药。
思考题：除极化型肌松药和非除极化型肌松药有哪些区别？
参考资料：
1. 王爱国,张宏, 李军. 钙剂对肌松药药效的影响 解放军医学杂志 2001,26（10）：775
（娄海燕）
第十章 肾上腺素受体激动药
目的要求：
1． 熟悉肾上腺素受体激动药分类及各类代表药。
2． 掌握去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素的作用、应用及主要不良反应。
3． 熟悉间羟胺、去氧肾上腺素、麻黄碱、多巴酚丁胺的特点、作用及用途。
教学时数：2学时
重点难点：
肾上腺素激动药按照对受体的选择性不同可分为：α受体激动药、α、β受体激动药、β受体激动药三类。
一、a、β受体激动药
肾上腺素（adrenaline,apineprine,AD）
口服无效，一般采用皮下注射。
对α和β受体都有较强激动作用，主要表现为兴奋心血管系统，抑制支气管平滑肌，提高机体代谢及增加组织耗氧。①激动心脏βl受体，使心脏兴奋，收缩力、传导、自律性都增强，心排出量和耗氧都增加，但可提高心肌代谢率和兴奋性，易引起心律失常。②激动血管α受体，使皮肤、粘膜、内脏血管显著收缩；激动β2受体，使冠脉和骨骼肌血管舒张。③小剂量和治疗量使收缩压升高，舒张压不变或下降，脉压增大，大剂量使收缩压和舒张压均升高。④激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌，尤其对处于痉挛状态的支气管平滑肌，解痉作用更明显。AD尚能激动支气管粘膜的α受体，使之收缩，有利于消除哮喘时的粘膜水肿。此外，AD尚可作用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞上的β2受体，抑制抗原引起的肥大细胞释放组胺和其他过敏性物质。⑤肾上腺素通过激动α和β受体，使糖原和脂肪分解，血糖和游离脂肪酸增加，细胞耗氧量增加。⑥大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。
临床应用有：①心脏骤停 ②过敏性休克 ③支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应 ④局部用于鼻粘膜和齿龈止血及与局麻药合用，以延缓局麻药吸收而延长作用时间，减少局麻药吸收中毒。
不良反应有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升。禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。慎用于老年和糖尿病患者。
多巴胺（dopamine, DA）
口服无效；主要静脉给药。不易透过血脑屏障。
在外周，本药除激动DA受体外，也激动a和β受体发挥作用。其作用除与剂量或浓度有关外，还取决于靶器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性的高低。低剂量时（滴注速度约为每分钟2μg/kg），主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床。DA可增加肾小球滤过率、肾血流量和Na+的排泄，故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克。剂量略高时（滴注速度约为每分钟10μg/kg），由于激动心肌β1受体和促进NA释放，表现为正性肌力作用，但加速心率作用不如异丙肾上腺素显著。可使收缩压和脉压上升，但不影响或略增加舒张压，总外周阻力常不变。高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。
临床主要用于抗休克，对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜，治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒。本药尚可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。
如剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难。心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。一旦发生，应减慢滴注速度或停药，反应可消失。必要时可用酚妥拉明拮抗之。
麻黄碱（ephedrine）
作用类似肾上腺素而较弱。除直接激动α、β肾上腺素受体外，尚可促进去甲肾上腺素释放而产生间接拟肾上腺素作用。与AD比较，本药的特点是：①性质稳定，可口服；②中枢兴奋作用较显著；③收缩血管、兴奋心脏、升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较AD弱而持久；④对代谢的影响很微弱；③连续使用可发生快速耐受性。
临床用于治疗轻症支气管哮喘及预防哮喘发作。防止硬膜外麻醉和腰麻引起的低血压及治疗充血性鼻塞等。
剂量过大时或对敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等，为了避免失眠，不宜在晚饭后服用。
二、α受体激动药
去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE; Noradrenaline, NA）
口服无效。皮下或肌内注射因剧烈的局部血管收缩，吸收很少，故主要由静脉滴注给药。
为α1、α2受体激动药，对βl受体激动作用较弱，对β2受体几无作用。主要作用有收缩血管、兴奋心脏、升高血压等。
① 激动血管α1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉收缩。以皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管，对脑、肝、肠系膜，甚至骨骼肌血管都有收缩作用。但可使冠状动脉血流量增加。
② NA主要激动心脏β1受体，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢。剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。
③ NA有较强的升压作用。人静脉滴注小剂量（10μg／分钟）可使外周血管收缩，心脏兴奋，收缩压和舒张压升高，脉压略加大。较大剂量时血管强烈收缩，外周阻力明显增高，使血压明显升高且脉压变小，导致包括肾、肝等组织的血液灌注量减少。
④仅在大剂量时才出现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱。
临床应用仅限于早期神经源性休克以及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压。本药稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。
静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起急性肾功能衰竭。本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。
间羟胺（阿拉明，aramine）
为 α1、α2肾上腺素受体激动药。既有直接对肾上腺素受体的激动作用，也有通过释放NA而发挥的间接作用。主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久。临床用于早期休克或其它低血压状态。
去氧肾上腺素（苯肾上腺素；新福林）
为α1受体激动药，可用于阵发性室上性心动过速。本药尚能激动瞳孔开大肌的α1受体，使之收缩，产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。
甲氧明
为α1受体激动药，可用于腰麻或全身麻醉等状态下的低血压。也可用于其它方法治疗无效的阵发性室上性心动过速。
三、β受体激动药
异丙肾上腺素（Isoprenaline）
激动β1、β2受体作用强，对α受体几无作用。
①心脏 具有典型的β1受体激动作用，表现为正性肌力作用、正性缩率作用和传导加速等，与AD比较，异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强，对心脏正位起搏点有显著兴奋作用，较少引起心律失常。
②血管和血压 可激动β2受体而舒张血管，主要是舒张骨骼肌血管，对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱，对冠状动脉也有舒张作用。由于心脏兴奋和血管舒张，故收缩压升高或不变而舒张压略下降，脉压增大。
③平滑肌 除血管平滑肌外，本药也激动其他平滑肌的β2受体，特别对处于紧张状态的支气管、胃肠道平滑肌都具有舒张作用。其对支气管平滑肌的舒张作用比AD强。
④其他 具有抑制组胺及其他炎症介质释放的作用。升血糖作用较AD弱，在治疗量时，中枢兴奋作用不明显，过量时引起呕吐、激动、不安等。
临床用于心搏骤停、房室传导阻滞、支气管哮喘急性发作 。
常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等，过量可致心律失常甚至室颤。禁用于心绞痛、心肌梗死、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者。
多巴酚丁胺
为β1受体激动药。与异丙肾上腺素比较，本药的正性肌力作用比正性频率作用显著。主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭。
β2受体激动药
本类药物选择性地激动β2受体，使支气管、子宫和骨骼肌、血管平滑肌松弛，对心脏β1受体作用较弱。与异丙肾上腺素比较，本类药物具有强大的解除支气管平滑肌痉挛作用，而无明显的心脏兴奋作用。常用的药物有：沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗、奥西那林、沙美特罗等，临床主要用于治疗支气管哮喘。
思考题：1. 简述肾上腺素的药理作用及应用。
2. 简述异丙肾上腺素的作用及应用.。
3. 简述多巴胺的药理作用。
(安杰)
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第十一章 肾上腺素受体阻断药
目的要求：
1． 熟悉肾上腺受体阻断药的分类及各类代表药。
2． 掌握酚妥拉明、哌唑嗪、普萘洛尔、美托洛尔，的药理作用、作用机制、应用和不良反应。
3． 熟悉妥拉唑啉、酚苄明、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔的特点及应用。
教学时数：1学时
重点难点：
按照对α和β肾上腺素受体的选择性不同，此类药物可分为α受体阻断药、β受体阻断药及α、β受体阻断药三大类。
一、 α受体阻断药
根据对α1、 α2肾上腺素受体的选择性不同，可分为三类：①α1、α2受体阻断药；②α1受体阻断药；③α2受体阻断药。
1． α1、α2受体阻断药
酚妥拉明(phentolamine)
本药为短效α受体阻断药，对α1、α2受体具有相似的亲和力。能阻断血管α1受体及直接舒张血管平滑肌，使小动脉和小静脉扩张，血压下降，肺动脉压下降更为明显。对心脏有兴奋作用, 系由于血管舒张、血压下降而反射性引起；部分与其阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体，促进NA释放有关，有时可致心律失常。亦可翻转AD的升压作用。此外尚有拟胆碱作用及组胺样作用，也能阻断5－HT受体，阻断钾通道。
临床应用：①外周血管痉挛性疾病；②静脉滴注NA外漏；③休克；④急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭；⑤嗜铬细胞瘤
主要不良反应：常见体位性低血压，其他有组胺样作用及拟胆碱作用可致腹痛、腹泻、呕吐、胃酸分泌过多和诱发溃疡病。注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡病人慎用。
妥拉唑林（tolazoline）
为短效α受体阻断药，作用特点与酚妥拉明相似。
酚苄明
酚苄明是长效的α受体阻断药，具有起效慢、作用强而持久的特点。可阻断α1和α2受体，扩张血管，降低外周血管阻力，明显地降低血压，尚有较弱的抗5－HT和抗组胺作用。临床主要用于治疗外周血管痉挛性疾病，亦可用于嗜铬细胞瘤和休克的治疗。主要不良反应是体位性低血压。常见心动过速、鼻塞、口干、恶心、呕吐等。
2．α1受体阻断药
对动脉和静脉上的α1受体有较高的选择性阻断作用，在扩张血管、降低外周阻力、血压降低的同时，加快心率的作用较弱。 临床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等，主要用于高血压病和顽固性心功能不全的治疗。
3．α2受体阻断药
育亨宾（yohimbine）为选择性α2受体阻断药。主要用作实验研究中的工具药，并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。
二、β受体阻断药
㈠β受体阻断药共同的药理作用：
1． 竞争性阻断β受体
（1）心血管系统：阻断心脏β1受体，使心率减慢，心收缩力降低，心排出量和心
耗氧量减少，血压稍有下降。由于血管β2受体的阻断和心功能抑制，可代偿性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加，肝、肾、骨骼肌以及冠状血管的血流量都有不同程度的下降；但长期应用总外周阻力可恢复至原来水平。 β受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用，本类药物用于治疗高血压病，疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉及药物对多系统β受体阻断的结果。
（2）支气管：阻断支气管平滑肌β2受体，使之收缩而增加呼吸道阻力，可诱发或加重支气管哮喘的急性发作。
（3）代谢：抑制脂肪和糖原的分解。 ①糖代谢：能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，这可能由于其拮抗了低血糖促进儿茶酚胺释放所致的糖原分解。须注意用胰岛素的糖尿病病人加用β受体阻断药时，其β受体阻断作用往往会掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时发现。②脂肪代谢：β受体阻断药可减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放。
（4）肾素：β1受体阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放，其作用部位可能在肾小球球旁细胞的β1受体上。
2．膜稳定作用
3．内在拟交感活性 有些β受体阻断药在与β受体结合时，会产生一定程度的β受体激动效应，即ISA。具有ISA的β受体阻断药抑制心脏和收缩支气管平滑肌作用较弱；增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，可使心率加快，心排出量增加。
临床应用：①心律失常；②高血压病；③心绞痛、心肌梗死；④慢性心功能不全；
⑤其他 噻吗洛尔减少房水形成，降低眼内压，用于治疗原发性开角型青光眼。另外，普萘洛尔治疗甲状腺功能亢进、偏头痛和酒精中毒等有一定疗效。
常见不良反应有恶心呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反应有诱发或加重支气管哮喘、急性心力衰竭、外周血管收缩和痉挛等，久用不可突然停药。
（二）各类β受体阻断药的特点
1．非选择性β受体阻断药
普萘洛尔 口服易吸收，但首关消除明显。相同剂量口服，血药浓度个体差异较大，
用药宜从小剂量开始。
纳多洛尔 可增加肾血流，肾功能不全且需用β受体阻断药时可首选。
噻吗洛尔 是作用最强的β受体阻断药。可减少房水形成，用于治疗青光眼。
吲哚洛尔 有较强的内在拟交感活性，可激动β2受体，有利于高血压的治疗。
艾司洛尔 作用迅速短暂，用于室上性快速性心律失常及高血压的危急病例。
2． 选择性β1受体阻断药
阿替洛尔和美托洛尔 选择性阻断β1受体，对β2受体作用弱，增加呼吸道阻力副
作用轻。
三、α、β受体阻断药
拉贝洛尔（labetalol, 柳胺苄心定）
对α、β受体均有阻断作用，但对β受体的阻断作用强于对α受体的阻断作用。可以舒张血管，增加肾血流。临床上多用于中重度高血压、心绞痛、静注可用于高血压危象。可引起体位性低血压及诱发哮喘。哮喘及心功能不全者禁用。
思考题：
1．简述酚妥拉明的主要临床应用。
2． β受体阻断药是如何分类的？简述各类的特点及代表药。
3． 简述普萘洛尔的临床用途。
（安杰）
第十二章 局部麻醉药
目的要求：了解常用的局麻方法，熟悉常用局麻药的特点
教学时数：1学时
重点难点：
一、 局麻药作用及机制
1．局麻作用
2．作用机制：阻断电压门控性Na+通道，阻滞神经传导，产生局麻作用。
二、 常用局麻药
普鲁卡因（procaine）：亲脂性低，黏膜穿透力弱，不用于表面麻醉，一般注射用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉、硬膜外麻醉。
利多卡因（lidocaine）：目前应用最多的局麻药。优点：起效快、强、持久、穿透力强，安全范围大，可用于多种形式的局部麻醉，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。还可用于抗心律失常。
丁卡因（tetracaine）：麻醉强度大，穿透力强，常用于表面麻醉。
布比卡因（bupivacaine）：似利多卡因，但作用较利多卡因强，毒性大
罗哌卡因（ropivacaine）：适用于产科手术麻醉
三、吸收作用及不良反应
1． 中枢神经系统：先兴奋后抑制
2． 心血管系统：降低心脏兴奋性，收缩性减弱，传导减慢
3． 变态反应：荨麻疹、支气管痉挛等，如普鲁卡因
思考题：常用局麻药及其作用特点有哪些？
参考资料：1. 郑方 局麻药中毒 中华麻醉学杂志 2001, 21（6）：380
2. 郝素彬 理想局麻药的条件 日本医学介绍 1994,15（1）：9
（娄海燕）
第十四章 镇静催眠药
目的要求：
1. 掌握镇静催眠药的共同特点。
2． 掌握苯二氮卓类药物的作用、作用机制、临床应用和主要不良反应。
3． 掌握地西泮、氟西泮、三唑仑的作用特点。-
4． 熟悉苯巴比妥、硫喷妥钠的作用和应用、掌握此类药物急性中毒时的解救措施。
5．熟悉水合氯醛的作用及特点。
教学时数：1.5学时
重点难点：
镇静催眠药（sedative-hypnotics）是能够对中枢神经系统产生抑制作用的药物，化学结构不同，作用特点相似。
共同药理作用特点：
1． 剂量不同，药理作用不同
镇静催眠药从小剂量开始逐渐增加剂量，对中枢神经系统的抑制逐步加深，依次可产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥作用，中毒量可致昏迷，因呼吸麻痹而死亡。其中，苯二氮卓类安全性较大。
2． 反复用药易产生耐受性（tolerance））和依赖性(dependence)
镇静催眠药连用1~2周即出现耐受现象。久用可产生精神上的依赖和身体上的依赖即成瘾性，停药后可出现戒断症状。
按化学结构不同, 镇静催眠药通常分为三类：
一、 苯二氮卓类(benzodiazepines) 本类药物的化学结构相似，药理作用基本相同又各有侧重，由于药物疗效好，安全范围大，临床常用。
按作用时间不同分为三类：
1． 长效类（t1/2≥20h）：地西泮（diazepam）、氟西泮（flurazepam）等
2． 中效类（t1/2：6~20h）：奥沙西泮（oxazepam, 去甲羟基安定）、氯氮卓（chlordiazepoxide, 利眠宁）等
3． 短效类（t1/2<6h）：三唑仑（triazolam,甲基三唑氯安定）等
药理作用和应用： (1)抗焦虑 小剂量即有效，与选择性作用于边缘系统有关，为治疗焦虑症的常用药物。临床多用地西泮和氯氮卓。(2)镇静催眠 能缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。主要优点是对快动眼睡眠时间（REM）影响较小，不易出现反跳性多梦现象，是失眠的常用药。对入睡困难者，选用起效快的药物较好, 如三唑仑、氟西泮；对维持睡眠困难及早醒者，选用长效类（如地西泮）较好，。此外，应注意对因治疗。因镇静作用快，并可致短暂性记忆丧失。常用于用于手术麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药等，多用地西泮。(3)抗惊厥、抗癫痫 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮和三唑仑作用尤为明显。抗癫痫以硝西泮（硝基安定）和氯硝西泮（氯硝安定）疗效较好。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。(4)中枢性肌松作用 可缓解肌僵直与肌痉挛。
作用机制：苯二氮卓类通过与脑内苯二氮卓受体结合，促进了GABA与GABAA受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流，从而增强了GABA能神经的抑制效应。
苯二氮卓类毒性小，过量急性中毒也可引起运动失调、呼吸抑制和昏迷，较少危及生命。对严重中毒者，静注苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）能有效地催醒患者，改善呼吸和循环抑制。
二、巴比妥类 是巴比妥酸的衍生物。具有普遍性中枢抑制作用，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，过量易中毒致死。作用机理与延长Cl-通道开放的时间，增加GABA介导的Cl-内流有关。
巴比妥类明显缩短REM，不良反应较多，已很少用于镇静催眠。苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作和控制癫痫持续状态。硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。此类药物安全性小，10倍于催眠量时即可致深度昏迷，呼吸抑制，甚至休克，不及时抢救可危及生命。中毒解救措施包括早期洗胃；静注碳酸氢钠碱化血液、尿液，加速药物排泄；维持呼吸、循环功能及预防感染；必要时施行血液透析。巴比妥类具有肝药酶诱导作用，可加速自身及其它药物的代谢，影响药效。久服易产生依赖性。
三、其他镇静催眠药
水合氯醛(chloral hydrate)： 口服起效快（约15分钟）维持6~8小时。治疗失眠时不缩短REM。也可用于抗惊厥。对胃有刺激性，须稀释后口服。久用也可产生依赖性。
甲丙氨酯、格鲁米特、甲喹酮 均用于镇静催眠，久服可成瘾。
思考题：
1． 简述苯二氮卓类药物的药理作用及作用机制。
2． 理想的镇静催眠药应具有哪些特点？
3． 为什么苯二氮卓类能取代巴以妥类成为治疗失眠的常用药？
参考资料：周序斌主编 新编基础医学问答-药理学分册 天津科技出版社 2001.103~107
（丁华）
第十五章 抗癫痫药和抗惊厥药
目的要求：
1．掌握苯妥英钠、卡马西平的作用、作用机制、用途和不良反应。
2．掌握各类癫痫的合理选药。
3．了解其他抗癫痫药的作用特点。
4．熟悉硫酸镁的抗惊厥作用及其应用。
教学时数：1.5学时
重点难点：
癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识、行为和植物神经功能紊乱的症状。
癫痫的主要类型：
1．全身性发作 主要包括小发作（失神发作，以短暂意识丧失为特点）、大发作（强直—阵挛发作：以全身骨骼肌强直—阵挛性抽搐为特点）、肌阵挛性发作、强直发作等。
2． 部分性发作 主要包括单纯部分性发作（局限性发作）、复杂部分性发作（精神
运动性发作）等。
癫痫发作无间歇期称为癫痫持续状态。
抗癫痫药的作用方式：通过抑制病灶神经元过度放电；或作用于病灶周围正常神经组织，遏制异常放电的扩散而减弱或控制发作。
作用机制：1. 加强脑内GABA介导的中枢抑制作用。
2. 干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道。
苯妥英钠 (phenytoin sodium)
能够抑制Na+、Ca+内流和K+外流，稳定各种组织的可兴奋膜，降低其兴奋性。高浓度也能增强中枢GABA能神经的功能，因而能够抑制异常高频放电的发生和扩散。
主要用途：①治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。②三叉神经痛，舌咽神经痛等中枢疼痛综合征。③室性心律失常。
苯妥英钠呈强碱性，不宜肌注。口服吸收慢而不规则，生物利用度有明显的个体差异。血浆蛋白结合率达90%。主要在肝脏代谢，是肝药酶诱导剂，也有自身诱导作用。其消除速率与血浆浓度关系密切，低于10μg/ml，按一级动力学消除，高于此浓度时，按零级动力学消除，血浆半衰期大大延长，血药浓度与剂量不成比例地迅速升高，容易出现毒性反应，最好在药物监控下给药。
不良反应 胃肠道刺激、眩晕、共济失调、眼球震颤等。血药浓度过高可致昏睡、昏迷。长期用药可致齿龈增生和巨幼红细胞贫血，也有过敏反应。
卡马西平(carbamazepine)
作用机制与苯妥英钠相似，对复杂部分发作如精神运动性发作疗效最好，也作为大发作和部分性发作的首选药之一。亦用于治疗躁狂症。对中枢性疼痛综合征疗效优于苯妥英钠。
苯巴比妥 用于除小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态。
扑米酮(primidone)
体内代谢生成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，原型及代谢物三者都有抗癫痫作用。对部分性发作和大发作疗效优于苯妥英钠，但对复杂部分发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠。
乙琥胺 治疗小发作，因不良反应少而作为首选药。对其他型癫痫无效。
丙戊酸钠(sodium valproate)
对各种类型的癫痫发作均有一定疗效。对其它药物未能控制的顽固性癫痫有时候可能奏效。对小发作的疗效优于乙琥胺，但因有肝毒性，不作为首选药。
苯二氮卓类 地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药；硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效；氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳。
抗癫痫药物最常见的不良反应为中枢神经系统症状，如眩晕，共济失调等。除丙戊酸钠外，其它药物亦可损害血液系统，引起粒细胞减少，血小板减少，甚至再生障碍性贫血。丙戊酸钠罕见的严重不良反应为肝功能衰竭。
加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)
主要用于部分性发作（尤其是难治性癫痫）的辅助治疗药物。
抗癫痫药用药原则
1、 对症选药：单纯型癫痫常选用一种有效药物即可。如大发作首选苯妥英钠或卡马西平，小发作首选乙琥胺，复杂部分性发作首选卡马西平。
2、 剂量渐增：由于个体差异大，用药量需从小剂量开始，以控制症状制止发作又不产生明显副作用为度，然后维持治疗。
3、 先加后撤：在治疗过程中，不宜随意更换药物，必须换用它药时，应在原药的基础上先加用新药，待发挥疗效后，逐渐减量再撤去原药。
4、 久用慢停：癫痫需长期用药，待症状完全控制后至少维持2~3年，并在最后一年内逐渐减量，直至停药，否则会导致复发。
抗惊厥药
治疗惊厥常用药物为地西泮、巴比妥类，水合氯醛等。
硫酸镁(magnesium sulfate)注射给药具有抑制中枢神经系统，松弛骨骼肌，降低血压等作用，可有效地控制惊厥。常用于子痫及其他原因所致惊厥。
作用机制：Mg2+与Ca2+化学性质相似，竞争性拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。同时，也作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。
思考题：
1． 苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是如何发挥抗癫痫作用的？
2． 以苯妥英钠的药动学特点解释其用药注意事项。
3． 简述抗癫痫药的用药原则。
参考资料：
1． 彭坚等 抗癫痫药物应用新进展 中国优生与遗传杂志 2003 11（1）：155~156
2． 王薇薇 合理选用抗癫痫药 中华神经科杂志 2002；35（2）：126~127
（丁华）
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第十六章 抗帕金森病药
目的要求：
1．掌握左旋多巴、美多巴、司来吉兰、金刚烷胺治疗帕金森病的作用机制及作用特点。
2．掌握中枢抗胆碱药治疗帕金森病的作用及特点。
3．熟悉帕金森病药物治疗的途径。
4．了解抗帕金森病药应用的注意事项。
教学时数: 1学时
重点难点：
帕金森病(Parkinson disease，PD)：是一种慢性进行性神经系统变性疾病，典型症状为静止震颤（resting tremor）、肌强直（rigidity）、运动迟缓（bradykinesia）。其发病机制尚未完全明确，较公认的为：①黑质纹状体多巴胺能-胆碱能神经功能失衡学说：因黑质病变，多巴胺（DA）合成减少，使纹状体内DA含量降低，黑质—纹状体通路DA能神经功能（起抑制作用）减弱，而胆碱能神经功能（起兴奋作用）相对占优势，从而产生帕金森病的临床症状。②多巴胺的氧化应激-自由基学说：PD患者DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe3+催化下生成超氧阴离子和羟自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA能神经细胞膜功能，使DA神经元发生进行性退变。
抗PD药主要分为拟DA类药和抗胆碱药两类，前者补充纹状体中DA或增强DA受体功能，后者降低胆碱能神经功能。
一、拟多巴胺类药
左旋多巴（levodopa, L-dopa）
左旋多巴是治疗帕金森病的常用药物, 需进入脑内转变为多巴胺发挥治疗作用。但口服后，大部分左旋多巴在外周肝、心、肾等处脱羧生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障，却在外周引起不良反应；实际进入中枢神经系统的左旋多巴仅为用药量的1%左右，因此单用效果不好。
作用特点：①起效慢但疗效持久，且随用药时间延长而递增；②对轻症、年轻患者疗效好, 老年、严重患者效果差；③改善肌肉强直和运动困难好, 但对肌肉震颤效果差；④对多种原因引起的帕金森综合症有效，但对抗精神病药（阻断中枢多巴胺受体）引起的无效；⑤缓解症状但不能阻止病情发展。
左旋多巴还可用于治疗肝昏迷, 系在脑内转变成NA，恢复正常的神经活动。
在外周生成的DA可引起胃肠道反应和体位性低血压、心律失常等心血管反应。DA作用于大脑边缘叶可致精神障碍。长期用药者出现运动障碍，表现为不自主的异常运动，严重者可有“开—关现象” （on-off phenomena）。“开”时活动正常或近乎正常，“关”时突然出现严重的PD症状。司来吉兰可减轻之，也可调整用药方法，即增加用药次数而不增加或减少用药剂量。
卡比多巴（carbidopa）、苄丝肼（benserazide）
是L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，单用基本无药理作用。不易通过血脑屏障，主要抑制外周多巴脱羧酶的活性。与左旋多巴合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用。
常用制剂：心宁美（sinemet）：carbidopa与L-dopa 1﹕10组成。
美多巴（madopar）：苄丝肼与L-dopa 1﹕4组成。
司来吉兰（selegiline）
选择性抑制MAO-B型，降低脑内多巴胺代谢而使纹状体多巴胺增多，并阻止自由基生成，延迟神经元变性和PD发展。与L-dopa合用可减少L-dopa用量和副作用，并消除“开—关现象”。
金刚烷胺（amantadine）
促使纹状体内残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。
作用特点：①疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；②见效快，持续短，数天可达最大疗效；③与左旋多巴合用有协同作用。
溴隐亭（bromocriptine）及培高利特（pergolide）
主要激动黑质—纹状体通路的多巴胺受体而治疗帕金森病。
二、 胆碱受体阻断药
苯海索（trihexyphenidyl, 又称安坦artane）；丙环定（procyclidine）；苯扎托品（benzatropine）
此类药可阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。适用于：①轻症患者；②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；③对抗精神病药引起的帕金森综合症有效。与左旋多巴合用，可使50%患者症状进一步改善。
作用特点：抗震颤疗效好，但改善强直及运动迟缓较差，对某些继发性症状如过度流涎有改善作用。
外周抗胆碱作用可引起口干、散瞳、尿潴留、便秘等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。
思考题：1．抗帕金森病药应具有哪些特点？
2．为什么左旋多巴与卡比多巴合用可增强疗效?
3．简述左旋多巴与苯扎托品抗帕金森病的作用特点。
参考资料：陈小朋 帕金森病药物治疗的研究进展 国外医学药学分册 2002，29
（6）：351~4
(丁华)
第十七章 抗精神失常药
目的要求：
1．掌握氯丙嗪的药理作用、作用机制、用途和主要不良反应。
2．掌握氯氮平、利培酮的作用特点及应用。
3．掌握米帕明、氟西汀的作用特点及应用。
4．熟悉氟奋乃静、氟哌啶醇、五氟利多及碳酸锂的作用和应用特点。
教学时数：2学时
重点难点：
精神失常是由多种原因引起的在认知、情感、意识、行为等精神活动方面出现异常的一类疾病。治疗精神失常的药物按临床用途分为：抗精神病药、抗躁狂抑郁症药及抗焦虑药。
一、抗精神病药（antipsychotic drugs）：
主要用于治疗精神分裂症及躁狂症。根据化学结构可分为吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类及其他类。
氯丙嗪（chlorpromazine），又名冬眠灵（wintermine）。
药理作用广泛而复杂。阻断脑内不同部位的DA受体，既可产生抗精神病或镇吐作用，也可产生锥体外系不良反应。此外，也能阻断α肾上腺素受体和M胆碱受体。
作用及用途：
(1) 抗精神病作用 对以精神运动性兴奋和幻觉妄想（阳性症状）为主的Ⅰ型精神分裂症疗效较好，对Ⅱ型精神分裂症（感情淡漠、思维贫乏等阴性症状为主）疗效差。亦用于治疗躁狂症。可迅速控制兴奋、躁动，继续用药，可使病人恢复理智、情绪安定、生活自理。作用机制与阻断中脑—边缘叶及中脑—皮质通路中的多巴胺D2受体有关。
(2) 镇吐作用 对多种疾病和药物引起的呕吐都有效，系阻断催吐化学感受区（CTZ）的D2受体所致。大剂量则直接抑制呕吐中枢。但对刺激前庭引起的呕吐无效，因而不能用于治疗晕动病。
(3) 对体温调节的影响 抑制体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度变化而升降。在物理降温配合下，可使体温降至正常以下。用于低温麻醉和人工冬眠疗法。
(4) 加强中枢抑制药的作用 可增强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。
不良反应：
氯丙嗪也可阻断脑内其他部位的多巴胺能神经通路，对植物神经系统的α受体和M受体亦有阻断作用，主要与引起某些不良反应有关。如阻断黑质—纹状体通路的D2受体，使纹状体中DA功能减弱，ACh的功能增强而引起锥体外系反应，包括帕金森综合征（parkinsonism）、急性肌张力障碍（acute dystonia）和静坐不能（akathisia），可减少用药量或用中枢性抗胆碱药缓解。另一种锥体外系反应—迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）可能与长期用药致使多巴胺受体上调有关，抗DA药可减轻此反应。阻断结节—漏斗通路的D2受体可导致内分泌紊乱，引起乳房肿大及泌乳、排卵延迟、生长减慢等。氯丙嗪有明显的α受体阻断作用，可引起体位性低血压，也可翻转肾上腺素的升压效应，因而氯丙嗪引起的低血压不可用肾上腺素抢救。阻断M受体常表现口干、便秘、视力模糊、眼压升高、心动过速等阿托品样效应。青光眼患者禁用。
一次吞服超大剂量（1~2克）氯丙嗪，可发生急性中毒。应立即对症治疗。
氟奋乃静 抗精神病作用强于氯丙嗪，锥体外系的副作用也很显著，镇静作用较弱。
硫利达嗪 抗精神病疗效弱于氯丙嗪，但锥体外系反应少，镇静作用强。
哌泊噻嗪 强效抗精神病药，作用维持时间长，主要用于慢性精神分裂症。
氯普噻吨 镇静作用强，其他作用均较弱。另有较弱的抗抑郁作用，适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症，更年期抑郁症等。
氟哌啶醇（haloperidol） 抗精神病及锥体外系反应均很强，镇吐作用强，镇静、降压作用弱，常用于精神分裂症及呕吐。
五氟利多 为长效抗精神病药，每周口服一次，尤适用于慢性精神分裂症维持与巩固疗效。
舒必利 对急、慢性精神分裂症疗效好，也可治疗抑郁症。对植物神经系统几无影响，锥体外系反应轻。
氯氮平（clozapine） 常用的非典型抗精神病药。
特点：（1）抗精神病作用强，可改善精神病的阳性及阴性症状, 对其它药物无效的病例仍有效，且生效迅速。作用机制为阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D4、D2受体以及阻断5-HT2A受体，协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡。
（2）几无锥体外系反应，亦不致内分泌紊乱。
（3）严重不良反应为引起粒细胞减少，需高度警惕。
利培酮（risperidone） 为第二代非典型抗精神病药。用量小，见效快，疗效好，锥体外系反应轻，不拮抗胆碱受体，治疗依从性优于其他抗精神病药。
二、 抗躁狂抑郁症药
躁狂抑郁症是一种以情感活动异常高涨或低落为主要特征的精神病。
病因：尚不明。现认为与脑内单胺类功能失衡有关。5-HT缺乏伴NA功能亢进表现为躁狂；5-HT缺乏伴NA功能不足表现为抑郁。
（一）抗抑郁症药（antidepressants） 常用三环类药物，米帕明是主要代表。
米帕明（imipramine） 连续用药2~3周，可呈现明显的抗抑郁作用。作用机制可能与抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取，使突触间隙递质浓度升高，促进突触传递功能有关。主要用于各型抑郁症的治疗。常见副作用为阿托品样作用，体位性低血压及心动过速。
其他三环类药物有地昔帕明、阿米替林、多塞平。
马普替林 为广谱抗抑郁药，主要抑制NA再摄取，具有见效快，副作用小的特点，尤适用于老年抑郁症患者。
氟西汀 选择性5-HT再摄取抑制剂，对其他递质与受体作用甚微，保留了与三环类抗抑郁药相似的疗效，克服了诸多不良反应。
（二） 抗躁狂症药（antimanic drugs）
碳酸锂 对躁狂发作者有显著疗效。能够抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，降低突触间隙NA浓度而抗躁狂。也可干扰脑内PIP2系统第二信使的代谢。过量可致锂盐中毒，应监测用药者的血锂浓度。静滴生理盐水可加速锂的排泄。
三、 抗焦虑药
常用苯二氮卓类。
丁螺环酮 为选择性5-HT1A受体的部分激动剂，减少5-HT释放，降低5-HT神经功能而治疗焦虑症。不良反应少，无明显药物依赖性。
思考题：1．简述氯丙嗪对受体的影响及其与药理作用和不良反应之间的关系。
2．非典型抗精神病药与氯丙嗪有哪些不同?
3．抗抑郁药是如何发挥作用的？
参考资料：
1. 李焕德等 新一代非典型抗精神病药 中国新药杂志 2000；9（11）：737~741
2. 金国章等 抗精神病药物的新概念 药理学进展（2000）1~9. 科学出版社
3．罗兰等 抗抑郁药的药理学研究进展 药理学进展（2000）75~82. 科学出版社
（丁华）
第十八章 镇痛药
目的要求：
1．掌握吗啡的作用、作用机制、应用及不良反应。
2．掌握可待因、哌替啶和喷他佐辛的作用特点。
3．熟悉阿法罗定、美沙酮、二氢埃托啡、曲马朵、罗通定以及阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用特点。
4．了解芬太尼、强痛定的作用特点。
教学时数：2学时
重点难点:
镇痛药(analgesics)是一类主要作用于中枢神经系统，选择性地消除或缓解痛觉的药物。此类药镇痛作用强大，多用于各类剧痛，反复应用易致成瘾,又称为麻醉性镇痛药(narcotic analgesics)。典型的镇痛药为阿片生物碱类（吗啡、可待因）与人工合成品（哌替啶、阿法罗定、芬太尼、美沙酮等）。
吗啡（morphine）
是阿片中的主要生物碱。口服给药首过消除明显，生物利用度低。皮下、肌内注射吸收较好。
1．吗啡主要作用于中枢神经系统, 产生镇痛、镇静、镇咳及抑制呼吸、缩瞳、催吐等作用。其镇痛作用具有高效性、选择性和立体结构特异性，符合与受体结合药物的特点。研究证实，吗啡可激动不同脑区阿片受体的不同亚型，呈现多种药理效应。
（1）镇痛 作用强大，对各类疼痛都有效。其镇静与欣快感可消除由疼痛引起的情绪反应，提高对疼痛的耐受力。镇痛机制系药物激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质的阿片受体，使感觉神经末梢细胞膜超极化，阻断神经冲动传递而发挥作用。
（2）抑制呼吸 激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性，并可抑制呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。
（3）镇咳激动孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，产生镇咳作用。
（4）吗啡可使瞳孔极度缩小，也可引起恶心呕吐。
2．消化道 吗啡可兴奋胃肠平滑肌，提高其张力，产生止泻及致便秘作用；也可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，提高胆囊内压而导致上腹不适甚至胆绞痛。故治疗胆绞痛时需合用阿托品等平滑肌解痉药。
3．心血管系统 吗啡作用于孤束核的阿片受体，使中枢交感张力降低，产生降压作用。降压亦部分地与吗啡促进组胺释放有关。吗啡抑制呼吸，使体内CO2蓄积，可扩张脑血管，使颅内压增高。
4．其他 提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留；大剂量尚能收缩支气管。
吗啡的临床用途有①各种急性锐痛、癌症剧痛、对心肌梗死引起的剧痛，血压正常者可以用。②心源性哮喘 吗啡配合应用强心苷、吸氧等措施，可以迅速缓解症状。其机理是吗啡扩张外周血管，降低外周阻力；同时其镇静作用可消除患者的紧张恐惧情绪，从而减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促、浅表的呼吸得以缓解。③阿片酊等制剂可用于急、慢性消耗性腹泻。
吗啡对中枢神经系统及消化道的影响可引起相应的不良反应，如恶心呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制等。连续反复应用易产生耐受性和成瘾。此时一旦停药，即出现戒断症状(abstinence syndrome)，常迫使成瘾者不择手段的去获得这类药物，危害极大。应按照国家颁布的《麻醉药品管理条例》严格管理, 合理使用。
吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸，同时能对抗催产素对子宫的兴奋作
用而延长产程，故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。支气管哮喘、肺心病患者，颅脑外伤及肝功能严重减退者亦禁用。
可待因（codeine） 其镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为其1/4，成瘾性也弱于吗啡。常用于缓解中等程度疼痛，也作为中枢性镇咳药应用。
哌替啶（pethidine），又名度冷丁（dolantin） 对中枢神经系统的影响与吗啡相似，但镇咳作用弱，且维持时间短，无应用价值。也有扩张外周血管及脑血管的作用。对平滑肌的影响与吗啡有所不同，不引起便秘，也无止泻作用；不对抗催产素对子宫的兴奋作用，故不延缓产程。临床用途为：（1）各种剧痛，可用于分娩止痛，但临产前2~4小时内不宜用，以防抑制新生儿呼吸；治疗胆绞痛时，需合用阿托品。（2）麻醉前给药 （3）人工冬眠 （4）心源性哮喘。
阿法罗定 镇痛作用起效快，维持时间短，主要用于小手术止痛及泌尿外科器械检查。
芬太尼 镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。外科小手术时，与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。本药成瘾性较小。
美沙酮 药理作用与吗啡相似但较弱。主要特点是口服与注射同样有效。其耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。适用于各种剧痛，也可作为戒除吗啡成瘾的替代药物。
喷他佐辛（pentazocin） 主要激动κ、σ受体，但拮抗μ受体，成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品。其镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2，口服后作用持续5小时以上。用于各种慢性剧痛。本药对心血管系统的影响与吗啡不同，大剂量引起血压升高，心率加快。
二氢埃托啡 为强效阿片受体激动剂，用量小，作用短。反复用药也可成瘾。主要用于镇痛。
曲马朵与强痛定 不属于阿片类镇痛药，但都有一定强度的镇痛作用。适用于急、慢性疼痛，久用也可能成瘾。
延胡索乙素及罗通定 镇痛作用弱于哌替啶，强于解热镇痛药，对于慢性持续性钝痛效果好。其镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关。
纳洛酮与纳曲酮 是阿片受体拮抗剂，其本身无明显药理效应及毒性。但对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状。对吗啡急性中毒者，可解救呼吸抑制及其它中枢抑制症状，使昏迷患者迅速复苏。此外还是研究阿片受体的重要工具药。纳曲酮口服生物利用度较高，作用维持时间较长,可用于防止戒毒后复吸。
思考题：1．简述吗啡的作用特点与临床用药的关系。
2．比教较吗啡与哌替啶的异同。
3．为什么喷他佐辛不属于麻醉药品。
参考资料：赵晶等 镇痛药物及其应用 中国临床康复 2002；6（16）：2350~52
（丁华）
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第二十章 解热镇痛抗炎药
目的要求：
1．掌握本类药解热、镇痛、抗炎的作用特点及其与PG合成的关系。
2．掌握阿司匹林的作用、用途及主要不良反应。
3．掌握对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬以及尼美舒利的作用特点。
4．熟悉甲芬那酸、双氯芬酸及吡罗昔康的作用及应用特点。
5．了解抗痛风药的作用环节。
教学时数：2学时
重点难点：
解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。阿司匹林是此类药物的代表。
NSAIDs共同的作用机制是抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX），干扰体内前列腺素（PG）的生物合成。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节。COX-2为诱导型，多种损伤因子和细胞因子可诱导其表达，参与发热、疼痛、炎症等病理过程。NSAIDs对COX-2的抑制作用为其治疗作用的物质基础，对COX-1的作用则成为其不良反应的原因。近年发展的选择性COX-2抑制剂，解热镇痛抗风湿作用犹存，胃肠道不良反应大大减轻。
NSAIDs主要具有三方面的药理作用。
1．解热作用：此类药物通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用，因而仅降低发热者的体温，对正常体温几无影响。
2．镇痛作用：有中等程度镇痛作用，常用于治疗慢性钝痛，其镇痛作用部位主要在外周，通过抑制炎症时PG的合成，减轻PG的致痛作用及痛觉增敏作用。
3．抗炎作用：除苯胺类外，大多数解热镇痛药都有抗炎抗风湿作用，抑制炎症反应时PG合成，而缓解炎症反应，对控制风湿性及类风湿性关节炎的临床症状有肯定疗效，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。
NSAIDs按化学结构分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四类，常用药物有：
阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）
药理作用及应用
1．解热镇痛抗风湿作用，常用于各种慢性钝痛及感冒发热。对于急性风湿热患者能迅速改善其临床症状，并可用作鉴别诊断。是目前治疗风湿及类风湿性关节炎的首选药物，最好用至最大耐受量。
2．抑制血小板聚集 能使PG合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，减少血栓素（TXA2）的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。小剂量应用可抑制TXA2合成，而不影响前列环素（PGI2）合成。原因：①血小板为无核细胞，不具备再合成COX的能力；②阿司匹林的乙酰化作用发生在进入体循环之前，因而不影响内皮细胞的COX。用于防治缺血性心脏病建议日服50mg~75mg；防止脑血栓形成可日服30~50mg。
3．其他 近期研究表明，脑内COX-1过度表达与老年性痴呆有关，日服阿司匹林100mg可阻止老年性痴呆发展。另有报道日服40~100mg阿司匹林，可明显降低妊娠高血压综合征和先兆子痫的发生，此作用与减少孕妇血中TXA2/PGI2有关。
药动学特点：
1．口服小剂量（1g以下）乙酰水杨酸时，其代谢按一级动力学进行，半衰期约2~3小时。当用量≥1g时，其代谢方式变为零级动力学，半衰期延长至15~30小时，如剂量再增大，可出现水杨酸中毒。因而长期大量应用治疗风湿及类风湿性关节炎时，最好进行血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间。
2．乙酰水杨酸为弱酸性药物，当应用过量时，可采用碱化尿液的方式加速其排泄，降低其血药浓度。
主要不良反应：
1．胃肠道反应 较大剂量口服可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血，与其抑制胃粘膜合成PG，减少了内源性的粘膜保护因子及对胃粘膜的直接刺激有关。
2．凝血障碍 由于抑制血小板聚集可使出血时间延长，大剂量还能抑制凝血酶原形成，造成出血倾向。可用维生素K预防。
3．过敏反应 除常见的过敏反应外，某些哮喘患者用药后可诱发“阿司匹林哮喘”。其发生机理为此类药抑制环氧酶，PG合成受阻，但不影响脂氧酶，致使引起支气管收缩的白三烯增多，而诱发哮喘。
对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）是非那西汀的体内代谢产物。其解热镇痛作用缓和持久，强度类似乙酰水杨酸，但无明显抗炎抗风湿作用。常用于感冒发热及慢性钝痛。
吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 是最强的环氧酶抑制剂之一，有显著的抗炎及解热镇痛作用。由于不良反应多，仅用于其它药物疗效不显著的病例。主要治疗各类关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。主要不良反应有胃肠道反应、头痛、眩晕、精神失常、血细胞减少及过敏反应，也可引起“阿司匹林哮喘”。
甲芬那酸（甲灭酸）、双氯芬酸（双氯灭酸） 都具有解热镇痛抗炎作用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。双氯芬酸抗炎作用较强而不良反应较小。
布洛芬（ibuprofen） 抗炎、解热镇痛作用与乙酰水杨酸近似，主要特点是胃肠道反应轻，病人易耐受。常用于治疗风湿及类风湿性关节炎。
吡罗昔康（炎痛喜康） 为强效、长效解热镇痛抗炎药。每日服药一次。剂量过大或长期服用可致消化道溃疡、出血。
尼美舒利（nimesulide） 选择性抑制COX-2，抗炎作用强而副作用较小，用于治疗各类关节炎及组织炎症。长期应用，胃粘膜损伤及胃肠出血发生率低。
附 抗痛风药
别嘌醇能抑制尿酸生成，丙磺舒与苯溴马隆则抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄。秋水仙碱不直接影响尿酸，而是抑制痛风急性发作时的粒细胞浸润，减轻炎症反应。
思考题：1．简述ASAIDs的药理作用及其机制。
2． 选择性COX-2抑制剂与无选择性COX抑制剂有哪些不同？
3． 阿司匹林为什么能防治心脑血管病？
4． 何谓“阿司匹林哮喘”？应如何治疗？
5． 可通过哪些途径减少ASAIDs的胃肠道反应？
参考资料：
1． 张娟等 环氧化酶——药物开发的新靶点 药学进展 2002；26（5）：257~260
2．施文等 非甾体抗炎药的不良反应研究进展 中国临床药理学杂志 2003 19（1）：57~62
（丁华）
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第二十一章 钙拮抗药
目的要求：1．了解钙离子的生理意义及钙通道的分类。
2. 掌握钙通道阻滞药的药理作用，临床应用及不良反应。
教学时数: 2学时
重点难点：
“钙拮抗药”是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，又称钙通道阻滞剂。
第一节 钙离子和钙通道
一、钙离子的生理意义
二、钙通道的类型
根据激活方式的不同分为两类。
（一）受体调控的钙通道（ROC）
（二）电压依赖的钙通道（VDC）
三、钙通道的分子结构
四、钙拮抗药的分类
（一）选择性钙拮抗药
1．苯烷胺类：维拉帕米，加洛帕米，噻帕米等。
2．二氢吡啶类：硝苯地平，氨氯地平，尼莫地平等。
3．苯硫卓类：地尔硫卓等。
（二）非选择性钙拮抗药
4．二苯哌嗪类；桂利嗪、氟桂利嗪等。
5．普尼拉明类：普尼拉明等。
6．其他类：哌克西林等。
第二节 钙拮抗药的作用及临床应用
一、药理作用
（一）对心肌的作用
1．负性肌力作用 钙拮抗药阻滞Ca2+内流，降低胞浆内Ca2+浓度，故心肌收缩力相应减弱而呈负性肌力作用。由于对动作电位0相没有影响，虽然影响2相坪台，但对整个复极过程无明显影响，即在未明显影响兴奋过程（电活动）的情况下已经抑制了心肌收缩力（机械活动），称为兴奋-收缩脱偶联。心肌收缩力减弱时，心脏功能降低，心肌耗氧会相应减少。由于扩血管降压而导致的后负荷降低，也会显著降低心脏的氧耗。
2．负性频率和负性传导作用 Ca2+内流除构成心肌反应细胞动作电位的坪台相外，也为窦房结和房室结等慢反应细胞的动作电位形成所必需。慢反应细胞的0相去极主要是由Ca2+内流所产生的，故对钙通道阻滞剂敏感。因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。二氢吡啶类药物在整体用药时，不表现负性频率和负性传导作用
3．对缺血心肌的保护作用 钙拮抗药能阻滞Ca2+内流，阻止钙超负荷，减少ATP的分解，降低异常代谢物质（包括自由基）在细胞内的堆积，因此对缺血心肌有保护作用。动物实验证明本类药物能缩小心肌梗死的范围并减少梗死时血中酶含量的变化。对心肌缺血再灌流时出现的心律失常，钙通道阻滞剂也有某种程度的预防作用。钙通道阻滞剂对心肌缺血的保护作用除以上原因外，还与它们能减少心肌作功、降低氧耗、扩张冠脉增加缺血区供血及抗血小板聚集等有关。
（二）对血管的作用 钙拮抗药通过其阻滞细胞膜上的慢通道而减少Ca2+内流，因而能促使血管平滑肌舒张，对动脉平滑肌的舒张作用尤其明显，使外周阻力降低，降压作用明显。本类药物对大小冠脉均有扩张作用，并改善侧支循环，其增加冠脉流量的作用以双氢吡啶类最强。尤其当冠脉处于收缩状态时，这种舒张作用更为明显。所以其对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果尤其良好。由于本类药物在降低冠脉阻力的同时，还能减轻心脏的后负荷，及减少心脏做功，从而改善了心肌对氧的供求关系，故对其它类型的心绞痛也有效。
本类药物也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，用于治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病。对静脉的作用小于对动脉的作用，故一般不增加静脉容量。
（三）对其他平滑肌的作用 钙拮抗药物可明显松弛支气管，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。对支气管还能减少组胺释放和LTD4的合成，减少支气管粘液的分泌，故防治哮喘有效。
（四）改善组织血流的作用
1．抑制血小板聚集 钙拮抗药物可影响第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。
2．增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度
（五）其他作用
1．抗动脉粥样硬化作用
2．抑制内分泌腺的作用
二、对钙通道的作用方式
（一）作用于钙通道的状态 钙通道有三种功能状态即静息态、开放态和失活态。维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平作用于静息态。
（二）频率依赖性
（三）受体间的相互影响
三、体内过程
口服后，它们在胃肠道的吸收很快而完全，且首关消除明显，生物利用度较低，血浆蛋白结合率均高。
四、临床应用
（一）心血管系统疾病
1、高血压 钙拮抗药能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药。
2、心绞痛
（1）稳定型心绞痛
（2）不稳定型心绞痛：nif不宜单用，因可加重心肌缺血，宜与普萘洛尔合用。
（3）变异型心绞痛：钙拮抗药直接缓解冠脉痉挛，同时改善血液流变学，降低心肌耗氧，是治疗的首选药。
3．心律失常 钙拮抗药ver、dil治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好效果；还可治疗房颤和房扑，有效地拮抗洋地黄所致的心律失常，或由于冠状动脉痉挛所致的室性心动过速和室颤。Nif具有反射性加速心率的作用，因此不用于治疗心律失常。
4．肥厚性心肌病 ver及氨氯地平可逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。
5．慢性心功能不全 长效钙拮抗药氨氯地平治疗CHF已取得较好的效果。
（二）脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率，治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛等。
（三）其他 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解除，常用硝苯地平、尼莫地平。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、早产、痛经等也有效。其他还有一些潜在的临床应用，如动脉粥样硬化、食管贲门失弛缓症、偏头痛、间歇性跛行、脑卒中、勃起障碍、醛固酮增高、尿失禁、慢性阻塞性肺疾患、癫痫、耳鸣、眩晕等。
第三节 常用钙拮抗药
一、选择性作用于血管的钙拮抗药
硝苯地平（nifedipine）
[药理作用]
1．扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌。增加正常心肌和冠状动脉狭窄区的血流量。降低肺血管阻力及肺动脉压，可治疗肺动脉高压症。
2．心脏 常用量时对窦房结和房室结的直接抑制作用很弱，对传导系统无明显影响，并常被其反射兴奋交感神经的作用所掩盖或抵消，故心率和房室传导可不变或加快，心收缩力加强。
氨氯地平(amlodipine)
为第二代DHP类药物，其主要特点：
1．起效慢。
2．口服吸收良好，生物利用度高，t1/2约为36小时，作用维持久。
3．血药浓度的峰谷波动小。
4．促进缓激肽中介的NO的产生。
5．防止或逆转心肌肥厚，可用于治疗高血压、各型心绞痛和CHF。
尼莫地平(nimodipine)
尼莫地平为一强效脑血管扩张药。其脂溶性高，可迅速通过血脑屏障。其在降压作用不明显时就表现出对脑血管的舒张作用，并对脑细胞有保护作用。可用于脑血管疾病，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管灌注不足，脑血管痉挛，痴呆、偏头痛等。
二、减慢心率的钙拮抗药
维拉帕米及地尔硫卓(verapamil and diltiazem)
药理作用：
1．心脏 在离体实验能降低窦房结起搏的自律性，减慢窦性频率。对心肌具有负性肌力及负性传导作用。
2．维持或增加冠脉血流。
3．扩张血管降低血压。
4．维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动。
临床应用：治疗室上心律失常、心绞痛、高血压心肌病等。在肾移植病人维拉帕米可减轻排斥反应、防止环孢素的毒性，改善肾功能。
三、其他钙拮抗药
桂利嗪和氟桂利嗪主要用于治疗脑血管功能障碍，治疗偏头痛或各种眩晕。
思考题：1．简述钙拮抗药的临床应用。
参考资料：张川 钙通道阻滞药 见苏定冯主编《心血管药理学》， 2001年，科学出版社，北京， 226。
（刘慧青）
第二十二章 抗心律失常药
目的要求:
1、了解正常心肌电生理学基础和心律失常的电生理学机制
2、熟悉抗心律失常药的基本电生理作用及药物的分类
3、熟悉普鲁卡因胺、苯妥英钠、美西律、妥卡尼、美托洛尔、索他洛尔等的作用特点及临床应用。
4、掌握奎尼丁、利多卡因、普萘洛尔、胺碘酮、维拉帕米、腺苷的作用、作用机制、用途及不良反应
教学时数: 3学时
重点难点:
心律失常是心动频率和节律的异常。可分为两类，即缓慢型：包括心动过缓，传导阻滞等。用阿托品或异丙肾上腺素治疗。过速型：包括房性早搏、房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速及室性颤动等，本章重点讨论的是快速心律失常的药物。心律失常发生的原因可由冲动形成障碍及冲动传导障碍或二者兼有所引起。
（一）冲动形成障碍
1、自律性异常：是引起心律失常的主要原因之一，正常时,心肌受自律性较高的窦房结起搏细胞启动全心活动。.自律细胞4相自发性除极速率加快或最大舒张电位变小或阈电位变大均可使冲动形成增多而引起快速性心律失常。
2、后除极和触发活动：是引起心律失常的一个重要因素，后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常波动发生，易引起触发活动。根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极（ EAD）和晚后除极（DAD）。EAD发生在完全复极之前的2相或3相中，主要由Ca2+ 内流增多所引起；因膜电位不稳定而产生振荡。DAD是发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极，系Ca2+过多而诱发Na+短暂内流、洋地黄中毒等原因所致。
（二）冲动传导障碍
1、 单纯性传导障碍：包括传导减慢，传导阻滞及单向传导阻滞。
2、折返激动：指一个冲动沿着曲线的环形通路返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。是引起心律失常的重要原因之一。如单次折返在心电图上表示早搏,连续发生者可引起阵发性室上性或室性心动过速。如单个微折返同时发生,则可引起心房或心室的扑动和颤动。产生折返激动必须具备几个条件:一是解剖上或功能上具有的环形通路,通路的长度大于冲动的;“波长”;二是单向阻滞,有折返通路的存在;三是传导速度减慢,使原己兴奋的心肌的不应期巳过。
第一节 心律失常的电生理学基础
一、正常心肌电生理
（一） 心肌细胞膜电位
正常心肌在静息时，膜内负于外约为一90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋时，形成动作电位（AP）。分为5个时相，0相为快速除极，是钠离子内流所致。1相为快速复极初期，由钾短暂外流所致。2相平台期为缓慢复极，由钙及少量钠内流及钾外流所致。3相为快速复极末期，由钾外流所致。4相为静息期，，非自律细胞的膜电位维持在静息水平，其4相是一种钠内流的去极化电流；在自律细胞则为自发性舒张期除极 。
（二）心肌细胞电生理特性
1、自律性：4相自动去极化。
2、传导性：（1）膜电位水平（2）0相去极速率
3、有效不应期（ERP）数值大，心肌不起反应的时间延长不易发生快速型心律失常
二、心律失常发生的电生理学机制
（一）冲动形成障碍
1、自律性异常：自律细胞4相除极速度加快，最大舒张电位变小或阈电位变大均可使冲动形成增多。
2、后除极和触发活动：根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极（EAD）和晚后除极（DAD）
（二）冲动传导障碍
1、单纯性传导障碍：包括传导减慢，传导阻滞及单向传导阻滞。
2、折返激动：指一个冲动沿着曲线的环形通路返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。是引起心律失常的重要原因之一。
第二节 抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类
（一）降低自律性：通过增加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率，或上移阈电位等。
（二）减少后除极与触发活动：1、减少早后除极；2、减少晚后除极。
（三）改变膜反应性而改变传导性，终止或取消折返激动。
1、 增强膜反应性加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动。
2、 降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。
（四）延长不应期终止及防止折返的发生，影响不应期的三种情况。
1、 延长APD、ERP，而以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。
2、 缩短APD、ERP而以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。
3、 使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。
二、抗心律失常药的分类 四类
I类药：钠通道阻滞药，根据阻钠通道情况又分为IA、IB、IC类。
IA类 适度阻钠，减慢传导，延长复极，代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺
IB类 轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极，代表药有利多卡因、苯妥英钠。
IC类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小，代表药有氟卡尼、普罗帕酮。
II类药：β-肾上腺素受体阻断药。代表药为普萘洛尔
III类药：延长复极（APD）的药物。代表药为胺碘酮
IV类药：钙拮抗药。代表药为维拉帕米
其他类药：腺苷。
第三节 常用抗心律失常药
一、I类药—钠通道阻滞药 中度阻钠内流
（一）IA类药
奎尼丁(quinidine)
[药理作用] 抑制心肌细胞膜上Na+通道。
1、 降低自律性，减少异位起搏细胞4相Na+内流。
2、 减慢传导、抑制O相Na+内流。
3、 延长有效不应期，延长Na+通道失活后复活时间，延长ERP。
4、 其他：抗M胆碱受体、阻断α受体、大量抑制心脏和抑制Ca2+。
[体内过程]
口服吸收快、安全、生物利用度80%，心肌中药物浓度为血浆的10倍，与血浆结合率为80%，10-20%原形肾排出。
[临床应用] 广谱
1、 房颤、房扑复律治疗。
2、 转复和预防室上性、室性心动过速。
3、 频发性室上性和室性早搏。
[不良反应] 多、安全范围窄
1、 金鸡纳反应：表现消化系统症状和神经系统症状。
2、 心血管方面反应：严重时可导致奎尼丁晕厥（心电图证实为尖端扭转型室性心动过速等）。
普鲁卡因胺(procainamide)
[特点及应用]为广谱抗心律失常药，作用与奎尼丁相似，但较弱，无α受体阻断及抗胆碱作用，主用于室性早搏、室性心动过速和急性心肌梗死时的室性心律失常。
（二）IB类药物 轻度阻钠
利多卡因(lidocaine)
[药理作用] 抑制Na+内流，促进K+外流。
1、 在极低浓度时能减慢浦肯野纤维自律性，提高心室致颤阈。
2、 治疗量时对浦肯野纤维传导无明显影响：（1）在心肌缺血时传导明显减慢；（2）血K+降低时，促进K+外流，引起超极化，可加速传导。
3、 大剂量时则减慢传导，甚至出现完全传导阻滞。
4、 相对延长有效不应期：有利消除折返激动，促进3相K+外流。
[临床应用] 只用于室性心律失常，是安全有效的药物。
1、 首选于急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速及心室颤动。
2、 器质性心脏病引起的室性心律失常，如洋地黄中毒、外科手术，特别是危急病例者。
[体内过程]
1、 首关消除明显，不宜口服。
2、 一般给药短效20min。
[不良反应] 较轻
（1）神经系统反应，如头晕、嗜睡、大量时致惊厥等。
（2）心血管反应，大剂量致心脏抑制、血压下降等。
苯妥英钠(phenytoin sodium)
[特点及应用]
1、 作用、用途、不良反应似利多卡因，但不抑制传导。
2、 能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的晚后除极及触发活动。
3、 主用于强心苷中毒所致的室性心律失常和伴有房室传导阻滞的室上性心动过速及其他原因引起的室性心律失常。
美西律(mexiletine)、妥卡尼(tocainide)
[特点及应用]
作用、用途均与利多卡因相似，可口服、作用持久、安全范围窄，不首选。
（三）IC类：氟卡尼、恩卡尼、劳卡尼，重度阻钠，明显抑制传导，对复极影响小。降低浦肯野纤维自律性，延长ERP。由于病死率高，一般不用，只用于危及生命的室性心动过速。
普罗帕酮（propafenone,心律平）
[特点及应用]
1、能降低浦肯野纤维及心室肌自律性，传导减慢，延长ERP和APD。还阻断β受体和阻滞Ca++通道。
2、用于室上性及室性早搏、心动过速及预激综合征等。
3、心血管反应严重：可致心律失常，如传导阻滞，窦房结功能障碍，加重心衰等。
二、II类药—β肾上腺素受体阻断药
普萘洛尔（propranolol, 心得安）
[特点及应用]
1、 阻断β受体、抑制交感神经兴奋时的各种作用。如抑制窦房结、心房、浦肯野纡维自律性，此作用在情绪激动时明显，也能抑制儿茶酚胺所致的晚后除极而防止触发活动。
2、 大剂量膜稳定作用。可降低0相上升速度，明显减慢传导。对窦房结ERP有明显的延长作用。
3、 适用于室上性心律失常，尤其对交感神经兴奋有关的各种室上性心律失常较好。对运动、情绪激动、甲亢、嗜铬细胞瘤、折返性室上性心动过速均有效。
美托洛尔(metoprolol)
[特点及应用]
1、选择性β1受体阻断药，作用似普萘洛尔较弱对儿茶酚胺诱发的室性、室上性心律失常疗效较好。
2、主用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等引起的严重心律失常。
艾司洛尔(esmolol)
为短效β受体阻断药，主用于室上性心律失常，可减慢心房纤颤和心房扑动的心室率，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗死面积。
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