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第三节　染色体畸变综合征

　　染色体病（chromosomal disease）或染色体畸变综合征（chromosome aberration syndrome ）是一大类严重的遗传病，通常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产与不育的重要原因。一般估计染色体畸变见于0.5%-0.7%的活产婴儿，7.5%的胎儿，自发流产儿约1／2有染色体异常。现今已知的染色体病超过100种，已报告的染色体数目和结构异常在500种以上。随着高分辩显带及其它细胞遗传学新技术的应用，今后还会发现更多的染色体病和异常。

　　一、染色体畸变综合征的概念。

　　染色体畸变综合征是指由于染色体异常而引起的疾病。由于它有多种临床表现，故称为综合征。通常如果没有染色体物质明显增多或减少。如一些染色体重排(平衡易位、倒位)就不一定引起表型异常。染色体的多态或异态性（polymorphism或heteromorphism）通常不伴有异常表型，故不称为染色体畸变综合征。

　　二、染色体异常发生的频率

　　综合许多国家的资料，大约有15％的妊娠发生流产，而其中一半为染色体异常所致，即约为5％-8％的胚胎有染色体异常。不过在出生前，90％以上已有自然流产或死产。流产愈早，有染色体异常的频率愈高。新生儿染色体异常调查结果见表2－3。

　　不同地区染色体异常发生的频度相关不大，波动于0.47-0.84%之间，用表2－3中的发病率对我国新生儿中染色体异常发病率作了外推估算（表2－4）。

　　普通成人染色体调查的资料很少。1986-1987年，我国四川省曾进行过大规模的遗传病流行病学抽样调查，其染色体病患者的患病率如表2－5。

表2－3 56 952名新生儿细胞遗传学检查结果

染色体异常类型
异常人数
％
近似发病率

性染色体－男性
98
0．260
1/400

47，XXY
35
0．093
1/1 000

47，XYY
35
0．093
1/1 000

其它
28
0．074
1/1 300

性染色体－女性
29
0．151
1/700

45，X
2
0．010
1/10 000

47，XXX
20
0．014
1/1 000

其它
7
0．037
1/3 000

常染色体三体性
82
0．144
1/700

＋D
3
0．005
/20 000

+ E
7
0．120
1/8 000

+ G
71
0．125
1/800

其它
1
0．002
1/50 000

平衡的结构重排
110
0．193
1/500

不平衡结构重排
34
0．597
1/2 000

总计
353
0．620
1/160


表2－4 我国新生儿染色体异常人数的估算

异常类型
异常频率％
外推值（名／年）

性染色体异常
0.223
46138

常染色体数目异常
0.144
29793

染色体结构重排
　 　
平衡的
0.193
39793

不平衡的
0.060
12414

总计
0.620
128276


(按1981年出生人口外推计算)

表2－5 四川省普通人群中染色体病的患病率

病名 患病率
21－三体性 0．14
其它常染色体病 0．02
先天性卵巢发育不全 0．07
先天性睾丸发育不全 0．07
其它染色体异常 0．015
总计 0．315

*先天性睾丸发育不全，可能因为筛查困难而数值偏低

　　三、常染色体异常综合证

　　（一）三体综合征

　　1．先天愚型 先天愚型是最重要的染色体疾病。英国医生Langdon Down 首先描述，故称为 Down综合征（Down sydrome）。1959年，法国细胞遗传学家Lejeune证实此病的病因是多了一个小的G组染色体（后来确定为21号），故此病又称为21三体综合征。 Lejeune的发现开创了医学遗传学的一个重要分支――临床细胞遗传学。

　　（1）发病率：新生儿中21三体综合征的发病率约为1／800或1.25％，但男性患儿多于女性。母亲年龄是影响发病率的重要因素。根据国外资料，如果一般人出生时的母亲年龄平均28.2岁，则本病患儿母亲平均年龄为34.4岁，如母龄20岁后为1：2000，35岁后为1：300，40岁后为1：100，45岁后升至1：50。

　　（2）临床表现：先天愚型患儿出生时体重和身长偏低，肌张力低下，突出的是颅面部畸形（图2－17），头颅小而圆，枕部扁平，脸圆而扁平，鼻扁平,脸裂细且上外倾斜，眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，虹膜时有白斑点，常见晶状体混浊，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌样痴呆之名由此而来），耳小，耳位低，耳廓畸形，颈背部短而宽，有多余的皮肤，由于软骨发育差，患者四肢较短，手宽而肥，通贯掌，指短，第5指常内弯，短小或缺小指中节，皮纹也有一定的特点（参阅第十章），腹肌张力低下而膨胀，故常有腹直肌分离或脐疝，约1／2以上的患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损、房室道连通、和运脉导管未闭,消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠、直肠脱垂及肛门闭锁等也偶尔可见。在男性常有隐睾，睾丸有生精过程，但精子常减少，性欲下降，尚未见有生育者。女性患者通常无月经，但有少数能妊娠和生育。精神发育迟滞或智力低下（mental retardation,MR）是本病最突出最严重的表现，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之间，高于50的很少。行为、动作倾向于定型化，抽象思维能力受损最大。

　　（3）实验室检查：过氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。此外，患者对阿托品特别敏感，患者乙酰胆碱缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、便秘等症状，而免疫功能失调，如淋巴细胞和丙球蛋白减少则是患儿易感染的原因。



图2－17　先天愚型患者
右图：1岁女孩
左图：16岁女孩

　　（4）核型：核型可分为三型，各型的比例是：典型的（游离型），即47，＋21占95％；嵌合型即46／47，＋21占1％-2%;易位型占3％-4％。游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型而且显著。由于嵌合型通常具有两个细胞系，其症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻。如果三体细胞很少，则表现与正常人无异。易位型的核型有多种,最常见的是Dq21q，占全部易位型的 54.2%,其次是21qGq,占40.9％，其它易位型5％。一般说来，易位型的症状比典型的要轻些，在Dq21q中，最常见的是14q21q，占Dq21q的58.5%，其次为13q21q，占22%，而15q21q占19.5%。21qGq易位中，21q21q占83.3%，而21q22q仅占16.6%。无论体积易位，患者虽然只有46条体，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，加上正常的两条21号，仍多了一条额外的21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。

　　（5）遗传学：典型的21三体几乎都是新发生（de novo）的，与父母的核型无关，经是减数分裂时不分离的结果。不分主离常发生在母方生殖细胞，约占病例数的95％，另5％见于父方，而且主要发生在第一次减数分裂。典型的21三体只有极少一部分是遗传的，即母亲是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细胞较少的嵌合体，因而她们的子女有可能获得额外的21号染色体。男性患者不能生育，没有遗传给下一代的问题。

　　嵌合型患者有两个或两个以上的细胞系（图2－6）。它们是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47，＋21和45，－21两个细胞系。而后一种细胞是很维存活的。因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。

　　易位型的21三体征患者细胞中有一条易位的染色体，后者通常由一条Ｄ组或Ｇ组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合（罗氏易位）而成。Dq21q易位中，55%是新发生的，45%是由于双亲之一有平衡易位。21qGq 易位几乎全部(96%)是新发生的，由遗传而来的仅占4％。

　　各种易位的遗传后果不同。Dq21q平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成6种配子，而受精后除不能发育者外，可以产生正常胎儿、易位型三体患儿和平衡易位携带者三种胎儿（图2－12）。因此，检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。

　　21qGq易位中，21q22q和21q21q易位的遗传学意义不完全相同。如果双亲之一为21q21平衡易位携带者，就没有可能娩出表型正常的胎儿，因为他们只能产生三体或单体的合子。21q22q易位的遗传后果与Dq22q相似，只是前者更多通过父亲传递而后者多由母亲传递得来。

　　（6）遗传咨询：各种类型再发风险不同。对游离型的21三体性，再发风险率与年龄特异风险率相近（即35岁以下约为0.5%，35％岁以上约为1％）。然而，如双亲（通常是母亲）之一嵌合体则风险会增加。总之，已产生一个21三体患儿，其再发风险0.5%,而染色体畸变的总风险为1.2％，即不排除再生产其它染色体异常的患儿。

　　易位型有大约1／2的病例是新发生的，另1／2是双亲的之一平衡易位引起的。前者复发风险很小，而平衡易位导致的再发风险则可以根据经验估计。理论上如双亲之一为平衡易位携带者，产出患儿风险为33.3%。但实际风险低得多，这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q易位携带者若是母亲，生产患儿的风险为10％-15％；如为父亲，则风险为5％或更小。21q21q易位的情况与之大体相同，但易位染色体由父方传递的百分比较D／G易位要多，风险率在10％以下。21q21q平衡易位携带者的后代100％均是三体征患儿，携带者不宜生育。

　　（7）预后：患者平均寿命只有16.2岁。50％的患儿在5岁以前死亡。只有8％的患者超过40岁，2.6%超过50岁。根据四川省的资料，人群中患病率仅约为再生时的1／10。

　　2．13三体综合征 1960年Patau首先描述本病，故又称为Patau综合征。新生儿中的发病率约为1：25 000，女性明显多于男性。

　　（1）临床表现：患儿的畸形和临床表现要比21三体性严重得多（图2－18）。颅面的畸形包括小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损，鼻宽而扁平，2／3患儿有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，颌小，其它常见多指（趾），手指相盖叠，足跟向后突出及足掌中凸，形成所谓摇椅底足。男性常有阴囊畸形和隐睾，女性则有阴蒂肥大，双阴道，双角子宫等。脑和内脏的畸形非常普遍，如无嗅脑，心室或心房间隔缺损、动脉导管未闭，多囊肾、肾盂积水等，由于内耳螺旋器缺损造成耳聋。



图2－18 Patau综合征患者示颅面和手的畸形

　　智力发育障碍见于所有的患者，而且程度严重，存活较久的患儿还有癫痫样发作，肌张功力低下等。

　　（2）细胞遗传学及遗传咨询：80％的病例为游离型13三体，核型为46，XX（或XY），＋13，其余的则为嵌合型或易位型。嵌合型一般症状较轻，易位型通常以13和14号罗氏易位居多，患者有一条t(13q14q)易位染色体，核型为46，－14，＋t(13q14q)，其结果是多了一条13号长臂，当双亲之一是平衡易位携带者时，因为绝大多数异常胎儿均流产死亡，产出患儿的风险不超过5％或1％。如果双亲之一为13q13q易位携带者，由于只能产生三体或单体的合子，流产率达100％

　　（3）病因及预后：与13三 体发和表关的因素所知甚少，母亲高龄可能是原因之一，患儿母亲的平均年龄为31.6岁，父亲的平均年龄为34.6岁。此外，有资料表明，79％病例妊娠于寒冷季节（9－2月），45％的患儿在出生后一个月内死亡，90％在6个月内死亡，存活至3岁者少于5％，平均寿命为130天。

　　3．18三体综合征，1960年Edward等首先描述，故又称为Edward综合征(Edward syndrome ).18三体性导致严重畸形，在出生后不久死亡。发病率约1：3500－8000新生儿。但在某些地区或季节明显增高，达到1：450－800。患儿中女性：男性比为4：1。

　　（1）临床表现：患儿出生时体重低，平均仅2243g,发育如早产儿，吸吮差，反应弱，头面部和手足有严重畸形（图2－19），头长而枕部凸出，面圆，眼距宽，有内赘眦皮，眼球小，角膜混浊，鼻梁细长，嘴小，耳位低，耳廓畸形（动物样耳），小颌（micrognathia）,颈短，有多余的皮肤，全身骨骼肌发育异常，胸骨短，骨盆狭窄，脐疝或腹股沟疝，腹直肌分离等。手的畸形非常典型：紧握拳，拇指横盖于其它指上，其它手指互相叠盖，指甲发育不全，手指弓形纹过多，约1／3患者为通贯掌。下肢最突出的是“摇椅底足”，拇趾短，向背侧屈起。外生殖器畸形比较常见的有隐睾或大阴唇和阴蒂发育不良等。95％的病例有先天性心脏病，如室间隔缺损、动脉导管未闭等，这是死亡的重要原因。肾畸形，肾盂积水也很常见。患儿智力有明显缺陷，但因存活时间很短，多数难以测量。



图2－19 18三体综合征患者（左）面部特征；（右）手的典型握拳式

　　（2）细胞遗传学：80％患者核型为47，XY（或XX），＋18；另10％患者为嵌合体，即为46，XY（或XX）／47，XY（或XX），＋18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。双亲是平衡易位携带者而导致18三体征者很少。

　　（3）预后；患儿大多在2－3个月内死亡，平均存活71天，只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。

　　4．其它染色体三体综合征 比较重要的有8号、22号三体综合征等。都伴有明显的发育畸形和智力低下。还有一系列由易位引起染色体部分三体综合征，其临床症状取决于额外染色体片段的性质和大小。染色体部分三体性可分为两大类：一类有某一染色体片段的三体性（重复），同时又伴有其它染色体的异常（如缺失、易位），这一类部分三体性的表型比较复杂，常兼有重复和缺失片段的某些症状；另一类为染色体的某一片段的单纯重复或三体性，这在人类极为少见。

　　(二)单体及部分单体综合征

　　整条常染色体的丢失通常是致死的，因而极为罕见，但确有小染色体（如21号）完全丢失的报告。由于易位、环形成或缺失导致的染色体部分单体则比较多见。现以5q－综合征，即猫叫综合征为介绍如下。

　　猫叫综合征（5q－综合征）为最见的缺失综合征，其发病率估计为1：50000，女性多于男性。患婴的哭叫声非常似小猫的咪咪声，故得名。患儿面部情似很机灵，但实则智力低下非常严重（智商常低于20），发育迟滞也很明显。常见的临床表现还有小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩（图2－20）。约20％患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损和动脉导管未闭等。

　　患者的染色体缺失片段大小不一。症状主要由5p15的缺失引起。畸变多数是新发生的。由染色体片段的单纯缺失（包括中间缺失）的占80％，不平衡易位引起的占10％，环状染色体或嵌全体则比较少见，由亲代染色体重排导致的5p－综合征不多见。



图2－20猫叫综合征患者及其部分核型

　　患者的死亡率低，许多能活到成年。

表2－6 亲代平衡易位携带者再出生不平衡易位患儿的概率（％）

易位类型
先证者
亲代携带者

母
父

2平衡的相互易位
不平衡
15 7

平衡的朴素易位
平衡
极微

D／G罗氏易位
不平衡
15 7

D／G罗氏易位
平衡
极微

D／G罗氏易位
平衡或不平衡
很小


（引自Jacobs P A.1979）

四、性染色体异常综合征

　　（一）性别和性染色体

　　1．性别的决定 人类有X和Y两种性染色体，但决定个体的表型性别是Y染色体。从临床上看，除个别例外，凡有Y者皆为男性，否则均为女性。因为Y染色体上有决定睾丸发育的睾丸决定因子（testis determining factor,TDF），而睾丸的存在决定了个体的性别。

　　2．X染色体的失活 女性有两条X染色体而男性只有一条，但女性X染色体的基因产物并未比男性多1倍。这种男女X连锁基因产物相等的现象在遗传学一称为剂量补偿（dosage compensation）。对这一现象的解释是：虽然女性有两条X染色体，但其中一条是失活的，结果无论男女都只有一条有功能的X染色体。英国遗传学家Mary Lyon 在1961年首先提出了上述X染色体失活假说，即Lyon假说，其要点是：①雌性哺乳动物细胞内只有一条X染色体有活性，另一条失活并固缩，后者在间期细胞表现为性染色质；②失活发生在胚胎的早期；③失活是随机的，即失活的X染色体既可来自父亲也可来自母亲，但一个细胞某条X－旦失活，由该细胞繁衍而来的子细胞都具有同一条失活的X染色体。后知，X染色体失活发生在囊胚期，约在妊娠16天左右。

　　Lyon学说可以解释许多遗传现象，但经典的Lyon假说不能解释何以核型为XO的Turner综合征患者会有各种异常，又何以多X患者还会有各种症状，而且X越多症状越严重。可见，为保证正常的发育，至少在胚胎发育的某一时期需要双份X染色体上的基因。现在知道，失活的一条XX染色体上的基因并非全都失活，这方面已有一些证据。如已知Xg血型基因、寻常牛皮癣基因等是不失活的。有作者还提出，Y染色体有一些与X染色体型基因同源的基因，这样，正常男性或女性都有两份这类基因，但XO患者缺少一份而XXX患者有三份，因之都有表型异常。

　　失活的X染色质在间期呈固缩状态，称为X染色质（X－chromatin）。在口腔颊粘膜细胞或其它细胞中都可以用简单的染色方法查见（图2－21）。X染色质的数目是X染色体数目减1。这样，当怀疑有X染色体异常时，可以通过用性染色质检查作出初步诊断。例如，X染色质在XO时为0，正常女性为1，XXY患者为1，XXX患者为2。

　　（二）性染色体数目异常综合征

　　1．Klinefelter综合征（Klinefelter syndrome）又称为先天性睾丸发育不全或原发小睾丸症。患者性染色体为XXY，即比正常男性多了一条X染色体，因之本亦常称为XXY综合征。

　　Klinefelter综合征的发病率相当高，男性新生儿中达到1.2‰。根据白种人的资料，身高180cm的男性患病率为1／260，在精神病患者或刑事收容机构中为1／100，在因不育而就诊者中约为1／20。临床表现为睾丸小而质硬，曲细精管萎缩，呈玻璃样变。由于无精子产生，故97％患者不育。患者男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须，体毛少，阴毛分布如女性，阴茎龟头小等，约25％的患者有乳房发户（图2－22）。患者身材高。四肢长，一部分患者（约1／4）有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神分裂症倾向。实验室检查可见雌激素增多，19－黄体酮增高，激素的失调与患者的女性化可能有关。

　　

　　

图2－21　X染色质　图2－22 Klinefelter综合征患者及其核型

　　绝大多数患者的核型为47，XXY。大约有15％患者为两个或更多细胞系的嵌合体，其中常见的为46，XY／47，XXY;46,XY／48，XXXY。额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。

　　用睾丸酮治疗可以收到一定的效果，它可促使第二性征发良并性病患者的心理状态。

　　2．XYY综合征 在男婴中的发生率为1：900。XYY男性的表型的正常的，患者身材高大，常超过180cm，偶尔可见隐睾，睾丸发育不全并有精过程障碍和生育力下降，尿道下裂等，但大多数男性可以生育。XYY个体易于兴奋，易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击性行为。XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。

　　3．Turner综合征 又称为45，X或45，XO综合征、女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征。在新生女婴中的发病率约为0.2‰-0.4‰，但在自发流产胚胎中Turner综合征的发生率可高达7.5％.患者表型为女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，面呈三角形，常有睑下垂及内眦赘皮等，上颌突窄，下颌小且后缩，口角下旋呈鲨鱼样嘴，颈部的发际很低，可一直伸延到肩部，约50％患者有蹼颈，即多余的翼状皮肤，双肩径宽，胸宽平如盾，乳头和乳腺发育差，两乳头距宽，肘外翻在本病十分典型（图2－23），第四、第五掌骨短而内



图2－23 Turner综合征患者及其核型

　　弯，并常有指甲发育不全。婴儿期脚背有淋巴样肿，十分特殊。泌尿生殖系统的异常主要是卵巢发育差（索状性腺），无滤泡形成，子宫发育不全，常因原发性闭经来就诊。由于卵巢功能低下患者的阴毛稀少，无腋毛，外生殖器幼稚。此外，大约有1／2患者有主动脉狭窄和马蹄肾等畸形。

　　Turner综合征的核型除典型的45，X（约占55％）外，还有各种嵌合型和结构异常的核型。最常见的是嵌合型46，XX／45，X和46，X,i（Xq）。一般说来，嵌合型的临床表现较轻，而有Y染色体的嵌合型可表现出男性化的特征，身材矮小和其它Turner症状主要是由X短臂单体性决定的，但卵巢发育不全与不育则更多与长臂单体性有关。

　　Turner综合征的发病机理是双亲配子形成过程中的不分离，其中约75％的染色体丢失发生在父方，约10％的丢失发生在合子后早期卵裂时。

　　除少数患者由于严重畸形有新生儿期死亡之外，一般均能存活，只是在青春期才被检出。其智力发育障碍也较轻，应用激素在14岁以前开始治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，心理状态改变，但不能促进长高，个别患者可生育。

　　4．47，XXX和X女性 本病又称为超雌（superfemale）。发病率约为0.8‰或1/2250。

　　多数具有三条X染色体的女性无论外形、性功能与生育力都是正常的，只有少数患者有月经减少、继发闭经或过早绝经等现象。大约有2／3病智力稍低，并有患精神病倾向。

　　除了47，XXX外，一些患者的核型为嵌合型，即47，XXX／46，XX。XXX患者的母亲生育年龄平均约增高4岁。这表明不分离主要发生在母亲一方。少数患者有4条甚至5条X染色体。一般来说，X染色体愈多，智力损害和发育畸形愈严重。

　　（三）性染色体的结构畸变

　　1．X染色体的结构异常 常见的X染色体结构异常有各种缺失、易位和等臂染色体。它们的临床表现多样，主要取决于涉及X染色体上的哪些区段异常，因为不同的区段载有的基因不同，缺失导致的症状也不同。Wyss等曾作一Turner综合征的核型与症状关系图。有助于了解X染色体结构异常的表现（图2－24）。



图2－24 Turner综合征核型与症状相关图

　　（1）X短臂缺失（XXp-）：Xp远端缺失病人有诸如身材矮小等Turner综合征特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。X染色体长臂等染色体[X,i,(Xq)]的临床表现与此类似，因为也缺失了整个短臂。

　　（2）X长臂缺失（XXq-）：缺失在q22以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征。缺失范围较大，包括长臂近端者，有性腺发育不全外，一些患者还有其客观存在体征。X染色体等臂染色体[Xi(p)]与此类似。Xq中间缺失累及q13-q26者性腺功能正常，但有其它体征，可见中段缺失与Turner体征出现有关。

　　通常部分缺失`形成环状或等臂染色体的X均选择性地失省事，从而保证有一条正常的X。

　　（3）易位：当X染色体与常染色体发生平衡易位时，由于基因平衡的保持，一般不会产生症状，此时失活的正常的X染色体。但如平衡易位断点在q12-q26时，有活性的X在该区被分为两部分，就会导致性腺发育异常。此外，如常染色体节段易位到X染色体产生不平衡易位时，多数产生双着丝粒染色体，其表型取决于Xp或Xq上断裂点的位置。

　　2．脆性X染色体综合征 本世纪初一些学者注意到智力下患者中逻辑性多于女性。1943年Martin和Bell在一个家系两代人中发现11名逻辑性患者和两名轻度智力低下的女性，认为该家系智力低下是与X连锁的，因此X连锁智力低下又称为Martin-Bell综合征。

　　1969年Lubs首先在逻辑性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带（Xq27）。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位（franile site）的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为X染色体（fragile X,fra X）（图2-25），而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。




图2-25 脆性X染色体（Fra X）综合征
左图：脆性X染色体
中图：患者大耳`大颌
右图：患者大睾丸

　　（1）发病率：本病在逻辑性中的发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有逻辑性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。

　　（2）临床表现：主要表现为中度到重度的智力低下，其它常见的特征尚有身长和体重超过正常儿，发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要的表现是大睾丸症。一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症。20%患者有癫痫发作。过去曾认为由于女性有两条X染色体，因此女性携带者不会发病，但由于两条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智力低下。

　　（3）发病的分子机理：现今在X脆性部们已发现了致病基因FMR-1，它含有（CGC）n 三核甘酸重复序列，后者在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp，称为小插入，相邻的Cpg 岛未被甲基化，这种前突变（premutation ）无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变（full mutation）可关闭相邻基因的表达，从而出现临床症状。由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。根据对脆性部位DNA序列的了解，现已可用RFLP连锁分析、DNA杂交分析、PCR扩增等方法来检出致病基因。

　　（4）治疗：Lejeune 认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。

　　3．Y染色体及其结构异常 Y染色体用荧光染色时，因长臂未端有宽阔的极明亮的荧光带，易与21、22号区别。Y染色体长臂的多态性非常明显，存在种族差异，大Y在中国人和日本人中的比例较高。

　　4．Y染色体的数目异常 包括前已述及的XYY以及超Y综合征（XXYY，X-
-等）。Y染色体的结构异常包括Y的长臂或短臂缺失、等臂染色体i(Yq)和i（Yp）、环状染色体和双着丝粒染色体（为两条Y的短臂　 相连或两条Y的长臂相融合）、倒位和各种涉及Y的易位（即Y与常染色体，Y与X染色体的易位等）。此外性反转综合征46，XX男性是Yq上的SRY基因易位到一条X染色体所致，而46，XY女性是SRY基因缺失或突变的结果。

（张思仲）http://www.windrug.com/book/book26.php

医学分子生物学 Molecular Biology
 

医学分子生物学 Molecular Biology

课程编号：C031

授课人姓名、职称：药立波教授，杨安钢教授，韩骅教授，陈苏民教授，王成济教授，刘新平副教授，颜真副教授，张英起教授，闫小君副教授等

总学时及学分：60学时；3学分

内容简介：

在本科生学习过生物化学、细胞生物学等课程基础上，按分子生物学的基本内容，讲授基本理论和最新进展。内容包括：

1.分子生物学的发展和展望

2.蛋白质分子结构与功能关系

3.原核生物基因组及基因表达调控

4.真核生物基因组及基因表达调控

5.基因工程

6.细胞膜与信号传导

7.癌基因与抑癌基因

8.基因诊断

9.基因治疗

10.生物工程的现状与未来

授课方式：结合学员已有的基础知识情况，有针对性地重点讲解，以指导自学全部课程内容，适当安排讨论课

考试方法：笔试

教材名称：

《医学分子生物学》，同济医科大学等五院校合编 武汉大学出版社，1997年

预修课程：细胞生物学，基础免疫学

主要参考书：

1.Reginald H.Garrett.Biochemistry.1995

2.Bruce Alberts.Moleccclar Biology of the call 1994

3.Benjamin Lewin；Genes VI,1997

4.冯作化主编，医学分子生物学

5.苏成芝、药立波主编，医学分子生物学下册

6.F.奥斯伯等，精编分子生物学实验指南

7.卢圣栋，现代分子生物学实验技术

8.沈羽菲，真核基因表达调控，1997

9.朱玉贤等编 现代分子生物学 1997

10.刘景生编 细胞信息与调控.1997

附：《分子生物学》教学要点

教学目的和意义：

分子生物学是以生物信息高分子为中心研究生命本质问题的科学，是当今自然科学中发展迅速的一门边缘性学科，它渗入到生命科学包括医学的各科领域中，成为当代促进整个生命科学发展的前沿学科。本课程教学目的是使研究生掌握分子生物学的基石理论，了解其最新研究成果和发展状态，为研究生在各自学科课题的学习、研究打下分子生物学理论基础，并开阔眼界，以利今后的发展。

教学要求：

通过本课程教学，应达到如下要求：

（一）掌握分子生物学三部分的基础理论，包括：

1.蛋白质的分子结构，立体构象的近代理论，结构与功能的关系。

2.分子遗传学的基本理论。包括核酸的分子结构与功能；遗传信息的传递机理，即复制、转录、反转录、翻译、后加工各过程；DNA的损伤、突变和修复机理，（以上内容不做讲解，但必须在本科生要求的水平之上有清楚的概念；）某些常见病毒基因组的结构及功能，原核和真核基因组织及基因表达的调控；基因工程的基本环节。

3.生物膜的分子生物学：生物膜的分子结构；受体分子结构与功能；细胞内信息传递的概念；细胞生长因子和癌基因抑癌基因的概念，重要的生活活性肽的作用。

（二）分子生物学的发展和展望

（三）蛋白质的分子结构，运动与功能

1.蛋白质的结构

一级结构，一级结构的测定

空间构象：决定空间构象的重要因素；二级结构（α-螺旋，β折叠）；三级结构（结构域及类型，亚单位）；四级结构（蛋白质分子二聚体或多聚体）；蛋白质分子的缔合方式和特点；蛋白质进化方式与一级结构和空间构象的关系。

2.蛋白质分子的运动性

运动方式，蛋白质的卷曲与伸展

3.蛋白质结构，运动与功能的关系

氨基酸组成与分子病，蛋白质活性中心和生物进化；

蛋白质空间构象决定蛋白质的化学性质，蛋白质的变性与复性；变构蛋白的变构机制和变构效应；血红蛋白及其携氧功能。蛋白质合成折叠的分子机制，分子伴同蛋白的作用。

（四）分子遗传学

1.核酸的结构与功能

核酸的化学组成，DNA与RNA的异同。核酸序列及其表示方法，顺向、反向重复序列。DNA双螺旋结构，包括B、A、Z型DNA，起螺旋结构，RNA短双螺旋结构。核酸的变性、复性、变性曲线，Tm值。分子杂交。

阐明DNA、RNA生物学功能的依据和重要的实验现象。

2.遗传信息的传递

DNA及RNA在遗传信息贮存和传递中的功能，其实验依据。遗传信息传递的中心法则。DNA复制合成的详细机理及实验依据，包括涉及的酶类，复制的半保留性，方向性，不连续性，复制起点，复制引物，解螺旋，拓朴异构，复制的时间性，复制的类型，复制子等概念。真核和原核DNA复制的异同。DNA复制的抑制剂。

DNA的反转录合成的发现及其意义。反转录酶。

RNA的转录合成详细机理，包括RNA聚合酶的亚基组成及功能；转录的不对称性，选择性；有意义链和反义链概念；转录的起始，延长和终止；起动子、终止子序列特点和作用，ρ因子作用。转录子概念，RNA转录后的加工修饰。真核和原核生物RNA转录合成的异同。RNA转录合成的抑制剂。

涉及蛋白质生物合成的mRNA、rRNA及tRNA的种类，细胞内含量，生物合成结构，代谢特点。直核和原核生物中这三种RNA结构，代谢和生物合成的异同。断裂基因，内含子、外显子等概念；mRNA的拼接，5’端帽，3’端polyA尾形成机理。单考贝及多考贝基因。核糖体的结构，大小亚基及其功能，r-RNA的转录合成及其成熟过程，核糖体的组装。tRNA的转录合成及其加工成熟，tRNA的三叶草结构及其各部分功能。

遗传密码的发现及其实验依据，遗传密码的特点，包括氨基酰-tRNA合成酶的作用，起始复合物形成，翻译的起始，延长，终止过程及各因子的作用，能量的消耗及GTP的作用，mRNA，核糖体和tRNA的相互作用及功能。核糖体循环。多聚核糖体。真核与原核生物蛋白质翻译合成的异同。蛋白质合成抑制剂。

肽链翻译后的加工修饰，包括共价修饰（切除、甲基化、糖基化、磷酸化等），三维结构等。

3.DNA的损伤，修复与突变

导致DNA损伤的物理、化学和生物因素。自发性和环境因素对DNA的损伤。DNA损伤的各种类型。DNA损伤的修复包括光修复，切除修复，重组修复，SOS修复等。

突变的类型。突变的效应。

分子病的概念。分子病的类型。重点举例说明（血红蛋白病，酶蛋白缺陷病，凝血因子缺陷病等）。

以上内容为研究室学习的必备要求，在研究学习期间不做讲解。

4.病毒基因组的结构与功能

病毒核酸结构一般特点。病毒核酸分类。重点举例阐明噬菌体（Qβ、φ×174、M13、T和λ噬菌体等）DNA病毒（SV40，乙型肝炎病毒等），RNA病毒（脊髓炎白质炎、出血热、流感、逆转录病毒等）的基因组结构，基因的表达调控及病毒与宿主的相互作用。明确噬菌体的病毒基因整合，转导作用，前病毒，增强子，溶原菌等概念。

5.原核生物基因组的结构与基因表达调控

原核生物染色体的类核结构。以大肠杆菌为例说明，细菌的基因组结构。

操纵子系统及其实验证据。组成酶、适应酶、顺反子、结构基因、操纵基因、起动子、调控基因、终止子、衰减子、阻遏作用、诱导作用、代谢物阻遏作用、操纵子、调节子等概念。操纵子正、负调控的几种类型，重点举例（乳糖操纵子、色氨酸操纵子等）说明。

质粒的特点，功能，分类及转移。阐明质粒（F）、抗药性质粒（R）及Col质粒。

可移动的基因成分及其种类：插入顺序（IS），转座子和可转座的噬菌体。转位作用的机理，转位的遗传效应。

基因重组的类型。同源重组的特征和分子机理，重组涉及的基因和酶类。

6.真核生物的基因组与基因表达调控

真核基因与原核基因中的非编码顺序及重复顺序的几种类型，DNA复性动力学分析，真核基因家族的类型，真核基因表达的调控，特别是转录水平的表达调控，包括顺式调控元件中的启动子，增强子，沉默子，反应元件。反式作用因子，转录因子的几种结构等。真核基因组的转位因子。

真核生物染色体的组成及结构。组蛋白的特点、种类及其作用。非组蛋白的性质、成分及作用。核小体和染色体的高层次结构。染色质结构与基因的可能关系。

人及哺乳动物基因组的大小，重复序列和基因家族。人基因定位。重点举例人珠蛋白基因族，免疫珠蛋白基因族，组蛋白基因组，rRNA和tRNA基因族的组成，结构，功能和表达调控，阐明癌基因、原癌基因、病毒癌基因、细胞癌基因和抑癌基因的概念，癌基因的激活方式。

人类基因组研究计划及进展

7.基因工程

生物工程、基因工程、DNA重组技术的概念。基因工程的基本步骤。

限制性核酸内切酶及基因工程常用的工具酶。

基因工程载体的应有性质及其类型：质粒，人噬菌体及病毒载体，举出常用实例。

制备目的基因的几种途径。胚原性基因库。CDNA基因文库。

DNA分子的连接，重组，转化及导入宿主细胞。DNA重组体的筛选和检测。

核酸序列分析的基本原理与方法。

克隆基因的表达。真核和原核的表达载体。

转基因动物。基因诊断的技术与方法。基因治疗的概念，主要内容和策略。

重组DNA和基因工程技术在医学中的应用和安全问题。

（五）生物膜的分子生物学

1.细胞信息分子与受体

信息分子的种类，信息分子在细胞间通讯中的作用。受体的定义，受体与信息分子结合的特点。信息分子和受体在靶细胞应答反应中的作用。

2.细胞间和细胞内信息传递

细胞间通讯方式，细胞的相互识别，细胞内受体介导的信息传递。细胞膜受体介导的信息传递，膜受体的信号方式，细胞内信使。GTP结合蛋白型受体，离子通道型受体，生长因子类受体。信号转导中的信号分子的结构特征，细胞内主要信号转导途径。

3.生物活性肽，细胞生长因子与癌基因

生物活性肽的作用方式及分类。细胞生长因子在细胞增殖和分化中的意义。表皮生长因子，血小板源性生长因子，胰岛素样生长因子，造血细胞集落刺激因子，T细胞生长因子的结构及其作用。

细胞生长因子及其受体在肿瘤发生中的意义。

教学时数、分配、授课与实验之比：60学时均为授课。