外科学部分(6版教材 P7—16)

第二章      外科领域的分子生物学

   自1953年Watson和Crick发现DNA双螺旋结构标志着分子生物学诞生以来，分子生物学理论和技术的快速发展正在逐步深入到诸如肿瘤、感染、创伤、移植、营养等外科疾病领域的病因、发病机制、诊断、治疗和预防等各个方面，因此可以说分子生物学的发展正在对外科学的进步产生划时代的影响。本章对与外科学实践有关的分子生物学知识作一简介。

第一节基因的结构与功能

     基因（gene）是编码一条多肽链或一个RNA分子所必需的全部DNA序列基因组(genome）是细胞所有染色体上全部基因和基因间的DNA总和。
     基因产生功能分子的过程称表达（expression)，即遗传信息从脱氧核糖核酸（DNA）传给核糖核酸（RNA），再通过翻译（translation）产生蛋白质的过程。

    （一）DNA和RNA      
    细胞内的核酸有两种类型，即DNA和RNA，它们均为贮存遗传信息大分子物质。真核细胞的DNA分子约95％位于染色体上，其余5％位于线粒体，为双链线性（染色体DNA）或环状（线粒体DNA）分子，由两条核苷酸链组成，每条链的组成单位为脱氧核糖核苷酸，每个脱氧核糖核苷酸由四种碱基即腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（U）、胞嘌呤（C）和胸腺嘌呤（T）中的一种碱基、一个脱氧核糖和一个共价结合的磷酸基组成，两条链反向平行、碱基互补，并按A-T，G-C严格配对，通过互补碱基间形成的氢键结合成双螺旋真核细胞的RNA分子主要位于细胞质中，约占75％，另有10％在细胞核内，15%在细胞器中，为单链线性分子，其组成与DNA相似，区别在于RNA以核糖取代脱氧核糖，以尿嘧啶（U）取代胸腺嘧啶（F）。

    （二）DNA复制
    以DNA单链为模板，按照碱基互补配对原则合成新DNA链的过程，称为DNA复制。在DNA复制过程中，首先在解链酶的作用下DNA双链解开为两条单链，然后在DNA聚合酶的催化作用下以每一条单链为模板合成一条与其互补的新链，产生两条子DNA链。因为每条子DNA双链含有一条来自亲代DNA分子的旧链和一条新生成链，所以称为保留复制。

    （三）基因表达
    所有细胞遗传信息的表达大多是单一途径：DNA特异性决定RNA的合成，RNA特异性决定多肽（然后形成蛋白质）的合成DNA-RNA一多肽（蛋自质），这种遗传信息的传递方式普遍存在，在分子生物学中称为中心法规。①转录（transcription）：以DNA为模板，在RNA聚合酶作用下，合成RNA的过程称为转录。相反，以RNA为模板，在逆转录酶作用下合成互补DNA(cDNA），再以cDNA为模板合成双链DNA的过程称为逆转录。②翻译：以mRNA为模板合成蛋白质（多肽）的过程称为翻译。
    人类基因的功能是多种多样的。一定数量的基因最终合成特异的多肽，具有不同的功能，包括结构蛋白（膜组分、骨架蛋白等）、转运蛋白、激素、受体、酶、调节性蛋白及信号分子等其余大多数基因编码蛋白质合成所必需的rRNA, tRNA，还有各种各样的参与RNIA剪接和其他功能的核内RNA(SnRNA）和胞浆RNA。

   （四）基因表达的调控
    同一机体的不同组织细胞所含的基因都是相同的，但是并非基因组中所有的结构基因在各种不同细胞中都同时表达，而是根据机体不同的组织细胞、不同的发育阶段及不同的功能状态，有选择性、秩序性地在特定细胞「｝，表达特定种类和数最的基因，这就是基因表达的调控，该调控是一个涉及基因组、转录、转录少舀、翻译和翻译后等各种水平的复杂过程

   （五）基因突变和修复
    基因突变是指DNA分子的改变，即基因的核昔酸排列顺序和组成的改变单个碱基的改变称为点突变（Point mutation），如果点突变引起一个氨基酸改变，称为错义突变(missense mutation) ,将引起蛋白质结构和功能的改变如果点突变弓I起一个氨基酸密码子被一个终止密码子替代，称为无义突变（nonsense mutation），将导致翻译提前终止，致使其编码蛋白质缺失，DNA链中插入或丢失1个或几个碱基，导致插入或丢失部位以后的密码子顺序发生改变，进而引起蛋自质结构和功能的改变，称为移码突变(frameshift mutation）。
    DNA损伤的修复系统主要有以下几个：①损伤碱基的直接修复；②切除修复，包括碱基切除修复、核苷酸切除修复和DNA交链的切除修复；③错配修复；④重组修复，又称复制后修复；⑤跨损伤DNA合成，这是一种利用损伤核苷酸为模板，通过IDNA聚合酶使碱基掺入到复制终止处进行DNA合成，从而延长DNA链的修复。

   （六）癌基因与抑癌基因

   1．癌基因
    是在自然或实验条件下，参与或直接导致正常细胞发生恶变的基因。分病毒癌基因(virusoncogene, v-onc )和原癌基因( proto-oncogene )两大类，前者为病毒中存在的、能诱导正常细胞转化为肿瘤细胞的致瘤基因，后者为存在于正常细胞中的癌基因同源性序列、起调节细胞生长和分化作用。已分离的癌基因有100多种，根据基因的结构及其产物的功能，可将原癌基因分为五大类：①生长因子类；②生长因子受体类；③细胞内信号传导蛋白类；④蛋白激酶类；⑤细胞核内转录调节蛋白类。
    原癌墓因具有正常生理功能，但功能异常时又具有潜在致癌能力。其致癌能力与这类基因的异常激活有关，异常激活可发生在下列情况：①点突变；②启动子插入；③甲基化程度降低；④基因扩增与高表达；⑤基因易位或重排。激活后的原癌基因称为癌基因，不适当地表达癌基因产物，使细胞增殖控制丧失而形成癌。

    2．抑癌基因
    是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因（antioncogene )、隐性癌基因( recessive oncogenes）。、自从1986年人类第一个抑癌基因Rb被分离克隆和鉴定后，有许多抑癌基因逐步被克隆鉴定，并发现它们与许多肿瘤密切相关，迄今为止发现的常见抑癌基因有：①P53基因：是一种与人类肿瘤相关性最高的基因；②Rb(retinoblastoma）基因；③PI 6基因；④APC( adenomatous polyposia coli）基因；⑤nm23基因；⑥MCC (mutated colorectal cancer）基因；⑦DCC（deleted in colorectal carcionoam）基因；⑧NF 1 (neurofibromatosis type 1）基因；⑨WT 1 (Wilms tumor type I）基因。
    抑癌基因的根本作用是抑制细胞进入增殖周期，诱导终末分化和细胞凋亡，维持基因稳定，具有潜在抑制肿瘤生长的功能，当其发生突变、缺失或功能失活时，可导致细胞恶性转化而发生肿瘤、其作用机制可能通过抑制原癌基因的活化及表达，或通过使癌基因表达蛋白产物失活等，从而对细胞增殖起负调节作用。

第二节    分子诊断

    长期以来，疾病的诊断主要依据病史、症状、体征和各种辅助检查，如血液学、病理学、免疫学、微生物学、寄生虫学乃至物理学检查等。然而，上述检查方法都具有其各自的局限性，使得许多疾病未能被及时准确地诊断，从而延误了治疗良机。因为许多外科疾病在病人出现症状、体征及生化改变之前就已存在相当一段时间，所以人们一直在盼望能找到一种技术，在疾病一旦发生，甚至尚未出现症状、体征及生化改变之前，就能作出诊断；对于某些可能的致病因素，包括食品、水质、环境中存在的病原体，人们也期望能有简单准确的方法及时进行检测。分子生物学技术的发展使人们渴望已久的上述愿望得以实现，这种在分子生物学理论和技术发展基础上建立起来的一门全新的诊断技术就是分子诊断。
    生物大分子主要指核酸（DNA和RNA）和蛋白质，通过从分子水平上完成DNA, RNA或蛋白质检测，从而对疾病作出诊断的方法称为分子诊断，目前常用的方法有基因诊断和肿瘤标志物检测两种。

   （一）基因诊断

    基因诊断是用分子生物学的理论和技术，通过直接探查基因的存在状态或缺陷，从基因结构、定位、复制、转录或翻译水平分析基因的功能，从而对人体状态与疾病作出诊断的方法。基因诊断检测的目标分子是DNA或RNA，反映基因的结构和功能。检测的基因有内源性（即机体自身的基因）和外源性（如病毒、细菌等）两种，前者用于诊断基因有无病变，后者用于诊断有无病原体感染。
    基因诊断的意义在于不仅能对某些疾病作出确切诊断，如确定某些遗传病，也能确定基因与疾病有关联的状态，如对疾病的易感性、发病类型和阶段的确定等。就目前已经开展的工作而言，外科领域的遗传性疾病、遗传易感性疾病、多种恶性肿瘤、感染性疾病、器官移植反应等都可以用基因诊断的方法加以诊断。
    基因诊断的主要技术有核酸分子杂交、聚合酶链反应和生物芯片技术。

   1．核酸分子杂交技术

   （1）原理
    具有一定互补序列和核昔酸单链在液相或固相中按碱基互补配对原则缔合成异质双链的过程，称为核酸分子杂交。杂交的双方是待测核酸序列和探针序列。应用该技术可对特定DNA或RNA序列进行定性或定量检测。

   （2）基因探针及其标记
    基因探针是一段与待测DNA或RNA互补的核昔酸序列，可以是DNA或RNA，长度不一，可为完整基因，也可为其中一部分。根据探针的来源和性质分为基因组DNA探针、cDNA探针、RNA探针和人工合成的寡核昔酸探针。作为探针至少必须满足两个条件，一是应为单链（或通过变性形成单链），二是应带有可被示踪和检测的标记。有了合适的探针，就有可能检测出目的基因，观察有无突变，也可根据探针的结合量进行定量检测。选择探针最基本的原则是要有高度特异性，其次也需考虑到制备探针的难易性和检测手段的灵敏性等其他因素。

   （3）常用核酸分子杂交技术
    ①Southern印迹杂交；②Northern印迹杂交；③斑点杂交（ dotblotting）；④原位杂交（in situ hybridization）；⑤夹心杂交（三明治杂交）；⑥液相杂交。  

  2．聚合酶链反应（即polymerase chain reaction，PCR)

   （1）原理
    PCR是模板DNA,引物和四种脱氧核糖核昔三磷酸(dNTP )在DNA聚合酶作用下发生酶促聚合反应，扩增出所需目的DNA。包括三个基本步骤：双链DNA模板加热变性成单链（变性）；在低温下引物与单链DNA互补配对（退火）；在适宜温度下TapDNA聚合酶催化引物沿着模板DNA延伸。

   （2）PCR引物
    PCR技术的特异性取决于引物和模板DNA结合的特异性，引物设计决定PCR反应的成败。由于致病基因是在正常基因序列中发生点突变、片段插人和（或）缺失，基因两翼的DNA序列和正常基因仍然相同，因此根据基因两翼的DNA序列可设计出各20个碱基左右的一对引物。

    （3）常用PCR技术
    利用PCR技术，在适当条件下扩增目的基因，然后分析PCR产物，便可判断其是否为致病基因及其变异性质。PCR技术具有快速、灵敏、特异性高等特点，为扩大其应用范围，根据需要目前已衍行和发展出以下方法：①常规PCR；②复合PCR；③反转录PCR (RT-PCR）；④原位PCR；⑤反向PCR；⑥膜结合PCR；⑦彩色PCR；⑧定量PCR；⑨固着PCR；⑩免疫PCR。

    3、生物芯片技术

    是近年发展起来的分子生物学与微电子技术相结合的核酸分析检测技术。最初的生物芯片技术主要目标是用于DNA序列测定、基因表达谱鉴定和基因突变体检测和分析，所以又称为DNA芯片或基因芯片技术。由于目前这一技术已扩展至免疫反应、受体结合等非核酸领域，出现了蛋白质芯片、免疫芯片、细胞芯片、组织芯片等，所以改称生物芯片技术更符合发展趋势。
    DNA芯片技术的基本原理是将cDNA或寡核昔酸探针以10＾5 ~ 10＾6位点／cm2的密度结合在固相支持物（即芯片）上，每个位点上的cDNA或寡核昔酸探针的顺序是已知的，将该探针与荧光标记的待测样品DNA,RNA或cDNA在芯片上进行杂交，然后用激光共聚焦显微镜对芯片进行扫描，并配合计算机系统对杂交信号作出比较和检测，从而迅速得出所需的信息。由于它携带信息量大、体积小、分析过程自动化、分析过程快及所需样品和试剂量少，因而具有广泛的应用前景、迄今能在临床L用于疾病诊断的芯片主要见于传染性疾病，如丙型肝炎、乙型肝炎及艾滋病等少数几种疾病病毒检测芯片。如果将该技术广泛用于疾病诊断，目前仍存在较大困难。原因在于当前对基因功能的认识仍不充分，而且疾病的发生与很多因素有关，要从大量基因库中筛选出疾病相关的特异性基因制成芯片，难度相当大。

    （二）肿瘤标志物检测

    肿瘤标志物是指肿瘤细胞和组织由于相关基因或异常结构的相关基因的表达所产生的蛋白质和生物活性物质，在正常组织中不产生或产量甚微，而在肿瘤病人组织、体液和排泄物中可检测到。此外，在病人机体中，由于肿瘤组织浸润正常组织，引起机体免疫功能和代谢异常，产生一些生物活性物质和因子，虽然这些物质和因子特异性低，但与肿瘤发生和发展有关，也可用于肿瘤辅助诊断。

    1．肿瘤标志物的测定方法

    （1）生物化学技术
    用于测定由肿瘤细胞产生并分泌到体液中的肿瘤标志物，因其含量与肿瘤活动度有关，所以适用于绝大多数肿瘤病人的监测、疗效和预后观察。

    （2）免疫组化技术
    可从形态学上详细了解细胞分化、增殖和功能变化的情况，有助于确定肿瘤组织类型、预后和临床特征的分析。

    （3）单克隆抗体技术
    临床上已用于甲胎蛋白(AFP )、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原 (PSA）、CAl9-9、CA125、CA50等肿瘤相关抗原的检测。

    2．肿瘤标志物分类

    （l）原位性肿瘤相关物质
    在同类正常细胞含量甚微，而当细胞癌变时迅速增加，如各种癌细胞内的酶。

   （2）异位性肿瘤相关物质
   是由恶变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、在肺癌时促肾上腺皮质激素（ACTH）明显升高。

   （3）胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：
    癌细胞的特点是无限增殖，并向周围组织侵袭和转移，甚至向远隔组织转移，而胎盘绒毛细胞和胎儿组织细胞也有这样的特点。当胎儿成长后，有一些物质就消失，如果成人组织细胞发生癌变，这类胎盘性或胚胎性物质就会产生或表达癌胚性物质，如AFP、CEA；癌胎盘性物质，如hCG（人绒毛膜促性腺激素）等。

   （4）病毒性肿瘤相关物质：
    凡能在人或动物引起肿瘤或细胞恶性转化的病毒，均称为肿瘤病毒。与肿瘤有关的病毒有HTL-1病毒（成人T细胞白血病）、EB病毒（Burkitt淋巴肉瘤）、HS病毒（宫颈癌与皮肤癌）、HB病毒（肝癌）和人巨细胞病毒等。

    （5）癌基因、抑癌基因及其产物：
    各种致癌因素诱发基因激活和抑癌基因失活及其表达产物异常，是肿瘤发生、发展的重要标志。
    需要指出的是，同一肿瘤可含有多种肿瘤标志物，而不同肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型除有共同的标志物外，也可有不同的特异性标志物，即某一肿瘤的标志物对另一肿瘤来说不一定是标志物，而某一组织的正常产物对另一组织来源的肿瘤却可成为较好的肿瘤标志物。
    检测肿瘤标志物的临床意义在于：早期发现或诊断原发肿瘤；筛查肿瘤高危人群；鉴别肿瘤的良、恶性；判断肿瘤的发展过程；观察肿瘤的治疗效果；预测肿瘤的复发和预后。

      第三节     生物治疗

    外科学发展到今天已经能够有效地救治损伤和感染性疾病，但对于发病率日渐增高、严重威胁人类生命的肿瘤性疾病的复发与转移还力不从心；同时又面对诸如组织异常性增生、器官移植后的排斥反应、器官移植供体不足等难题。在分子生物学理论和技术基础上发展起来的基因治疗和生物学应答调节剂疗法，为解决上述难题带来了希望，目前作为外科、内科等经典疗法的辅助手段，显示出无限生机。

    （一）基因治疗

    1、基本概念

    基因治疗是用正常或野生型基因的导人，校正或置换致病基因，以期纠正基因功能异常的一种治疗方法。狭义的基因治疗是指目的基因导入靶细胞后，与宿主细胞内的基因发生整合成为宿主基因组的一部分，或不与宿主细胞内的基因整合而位于染色体外，但都能在细胞中得到表达，其表达产物起到治疗疾病的作用。而广义基因治疗则指凡是采用分子生物学原理和方法在核酸水平上开展的疾病治疗方法。

    2、基本条件

    只有满足下列条件的疾病才考虑基因治疗：①现行的各种治疗方法无效或疗效不佳；②已经在DNA水平上明确其发病机制；③已经克隆出有关基因；④该基因可以在体外进行操作；⑤只需低水平表达即可治愈或改善疾病；⑥表达水平不需要严格限制。

    3、基本步骤

    主要包括目的基因的获得、靶细胞的选择以及有效、安全的基因载体及转移方法。

    （1）目的基因的获得
    为进行基因治疗，首先必须获得目的基因，并对其表达调控进行详细研究。获得目的基因的方法主要有：①真核基因组DNA文库中目的基因的克隆；②cDNA文库中目的基因的克隆；③人工合成基因片段；④PCR扩增目的基因等。

    （2）靶细胞的选择
    基因治疗研究中可供选择的靶细胞有生殖细胞和体细胞两大类，目前人类基因治疗研究主要限于体细胞。因为生殖细胞基因治疗，由于受目前研究水平和伦理道德的影响而在全世界受到严格禁止。用体细胞进行基因治疗有两种途径：一是直接基因治疗，即将目的基因在体内直接转移到靶细胞，所用载体必须具有特异的导向性和对靶细胞具有足够高的转移效率；二是间接基因治疗，即先从病人体内取出某一器官组织的细胞，体外扩增后，将目的基因转人靶细胞形成表达外源基因的遗传修饰细胞，选择高表达的细胞扩增培养，以一定数量移植于病人体内。目前间接基因治疗作为基因治疗的主要途径，对靶细胞的选择标准是：①容易取出和移植；②容易体外培养；③外源目的基因能高效导人靶细胞；④具有较长寿命。目前最常用的靶细胞主要有淋巴细胞、树突样细胞、骨髓干细胞、皮肤成纤维细胞、骨骼肌细胞、血管内皮细胞、呼吸道上皮细胞。此外，在肿瘤细胞基因治疗中，肿瘤细胞本身成为基因转移的靶细胞，通过产生自体瘤苗来达到治疗和预防肿瘤的目的。

    （3）基因转移方法
    有效的基因治疗与如何将外源基因转移到细胞内并进行有效的表达是分不开的，目前实现体外基因转移的间接转移方法很多，概括起来可分为：①化学法：如磷酸钙沉淀法，DEAF一葡聚糖法。②物理法：如显微注射法，电穿孔法，颗粒轰击（基因枪）法。③膜融合法：如脂质体法。上述三种基因转移方法虽各有优点，但均由于存在基因转移率低及较难获得稳定表达的细胞等缺点，从而使其在基因治疗中的实际应用受到限制。④病毒载体基因转移法：为目前基因治疗实验研究的主要方法，反转录病毒载体是在增殖细胞中进行基因转移最常用的载体，而在非增殖细胞的基因转移中则以腺病毒或腺相关病毒等载体为常用。体内直接基因治疗还需要解决载体及其安全性问题。目前基因治疗在临床应用尚待基础与应用性研究的深人研究，是肿瘤治疗重要的发展方向。

    （二）生物学应答调节剂疗法

    生物学应答调节剂（biological response modifier, BRM）是指来自生物体自身的一些细胞和分子，既是机体对内、外环境刺激应答的效应因子，也是维持机体内环境稳定的重要因素。应用BRM，以调动机体固有能力抵御疾病的疗法，已被纳人生物治疗范畴。BRM主要有以下四种：

    1．细胞因子（cytokines）

    是指一类由免疫细胞（淋巴细胞、单核一巨噬细胞等）和相关细胞（纤维母细胞、内皮细胞等）产生的、具有调节细胞功能的、高活性、多功能的多肤。生物效应的特点是微量高效，在体内各种细胞因子的作用构成复杂的网络关系，常以自分泌(autocrine)或旁分泌（paracrine）方式局部发挥免疫调节作用。目前与肿瘤生物治疗有关的细胞因子有五类：①干扰素（interferon，IFN）：IFN-a, IFN-俘、IFN-了；②白细胞介素（interleukin，IL）：正式报道的已有18种（IL-1一18）；③肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）：TNF-a, TNF-β；④集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF）：G-GSF, M-CSF, GM-CSF , Multi-CSF（即IL-3）：⑤转化生长因子（transforming growth factor，TGF）：TGF-α。、TGF-β等。

    2．过继细胞免疫治疗（adoptive cellular immunotherapy，ACI）

    通过给肿瘤病人输注具有抗肿瘤作用的免疫效应细胞，使受体获得或增强抗肿瘤应答反应。主要的免疫效应细胞有：淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK）、细胞毒性T细胞（Tc）、自然杀伤细胞（NK细胞）、单核一巨噬细胞（M4）、树突状抗原提呈细胞（DC细胞）等，目前已经用于临床的主要是LAK细胞、TIL和DC细胞。

    3．单克隆抗体及其偶联物

    单克隆抗体是杂交瘤分泌的抗体，具有高度特异性和专一性，用于肿瘤治疗有两种方法：①单独使用单克隆抗体，通过激活补体依赖的细胞毒作用（CDC）或抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞；②用单克隆抗体与其偶联物进行免疫导向治疗，即所谓的“生物导弹”疗法：通过以单克隆抗体为特异性导向的载体，将与其偶联（或结合）的非特异性的放射性核素、抗癌药物、毒素（物）、酶和其他类型的生物制剂“携带”至肿瘤部位，发挥相应的抗肿瘤效应。

    4．肿瘤疫苗（cancer vaccine）

    肿瘤疫苗抗癌的基本原理是：通过体外分离、提取肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，制备不同形式的疫苗注射到肿瘤或肿瘤病人体内，由抗原提呈细胞摄取并呈递给免疫细胞，使机体T淋巴细胞致敏、活化，生成肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞，专一性地结合并杀伤肿瘤细胞。
     由于BRM研究，特别是生物技术的快速进展，目前的生物治疗概念已扩展为“任何生物学物质(biological substance）或生物制剂（biologicals）的治疗性应用”。比如用免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞制备的免疫增强剂胸腺素（thymosins)、转移因子（transfer factor, TF)和免疫核糖核酸，具有促进T细胞分化成熟、增强了细胞对抗原的应答反应、增强CTI和NK细胞活性的作用，对T细胞免疫功能低下病人的免疫功能恢复、协助宿主抗病毒感染和抗肿瘤都有积极作用。

直肠脱垂

直肠壁部分或全层向下移位，称为直肠脱垂（rectal prolapse）。直肠壁部分下移，即直肠粘膜下移，称粘膜脱垂或不完全脱垂；直肠壁全层下移称完全脱垂。若下移的直肠壁在肛管直肠腔内称内脱垂；下移到肛门外称为外脱垂。
    病因与病理    直肠脱垂的病因尚不完全明了，认为与多种因素有关。
    1、解剖因素    幼儿发育不良、营养不良病人、年老衰弱者，易出现肛提肌和盆底筋膜薄弱无力；小儿骸骨弯曲度小、过直；手术、外伤损伤肛管直肠周围肌或神经等因素都可减弱直肠周围组织对直肠的固定、支持作用，直肠易于脱出。
    2、腹压增加    如便秘、腹泻、前列腺肥大、慢性咳嗽、排尿困难、多次分娩等，经常致使腹压升高，推动直肠向下脱出。
    3.其他    内痔、直肠息肉经常脱出，向下牵拉直肠粘膜，诱发粘膜脱垂。
    目前，引起直肠完全脱垂有以下两种学说。①滑动庙学说：因腹腔内压力增高及盆底组织松弛，直肠膀胧陷凹或直肠子宫陷凹处直肠前腹膜反折部被推向下移位，将直肠前壁压人直肠壶腹，最后脱出肛门外。②肠套叠学说：套叠始于直肠乙状结肠交界处，在腹压增加、盆底松弛等因素影响下，套叠部分不断下移，最终使直肠由肛门外脱出。
    直肠粘膜脱垂病理改变为直肠下段粘膜层与肌层之间结缔组织过于松弛，粘膜层下移；完全脱垂则是固定直肠的周围结缔组织过于松弛，以致直肠壁全层下移。脱出的直肠粘膜可发生炎症、糜烂、溃疡、出血，甚至嵌顿坏死。肛管括约肌因持续性地伸展、被动松弛，可发生肛门失禁，失禁后更加重了脱垂。幼儿直肠脱垂多为粘膜脱垂，往往在5岁前自愈；成年型直肠脱垂只要产生脱垂的因素存在，会日益加重。
    临床表现    主要症状为有肿物自肛门脱出。初发时肿物较小，排便时脱出，便后自行复位。以后肿物脱出渐频，体积增大，便后需用手托回肛门内，伴有排便不尽和下坠感。最后在咳嗽、用力甚至站立时亦可脱出。随着脱垂加重，引起不同程度的肛门失禁，常有粘液流出，致使肛周皮肤湿疹、痛痒。因直肠排空困难，常出现便秘，大便次数增多，呈羊粪样。粘膜糜烂、破溃后有血液流出。内脱垂常无明显症状，偶尔在行肠镜检查时发现。
    检查时嘱病人下蹲后用力屏气，使直肠脱出。部分脱垂可见圆形、红色、表面光滑的肿物，粘膜皱璧呈“放射状”[图41-40( 1)]；脱出长度一般不超过3cm;指诊仅触及两层折叠的粘膜；直肠指检时感到肛管括约肌收缩无力，嘱病人用力收缩时，仅略有收缩感觉。若为完全性直肠脱垂，表面粘膜有“同心环”皱璧仁图41-40(2）〕；脱出较长，脱出部分为两层肠壁折叠，触诊较厚；直肠指检时见肛门口扩大，感到肛管括约肌松弛无力；当肛管并未脱垂时，肛门与脱出肠管之间有环状深沟。
    乙状结肠镜检可见到远端直肠充血、水肿。排便造影检查时可见到近端直肠套入远端直肠内。
    治疗    直肠脱垂的治疗依年龄、严重程度的不同而不同，主要是消除直肠脱垂的诱发因素；幼儿直肠脱垂以保守治疗为主；成人的粘膜脱垂多采用硬化剂注射治疗；成人的完全性直肠脱垂则以手术治疗为主。
    1、一般治疗    幼儿直肠脱垂有自愈的可能，应注意缩短排便时间，便后立即将脱出直肠复位，取俯卧位，用胶布固定双臀等。成人也应积极治疗便秘、咳嗽等引起腹压增高的疾病，以避免加重脱垂程度和手术治疗后复发。
    2、注射治疗    将硬化剂注射到脱垂部位的粘膜下层内，使粘膜与肌层产生无菌性炎症，粘连固定。常用硬化剂为5%石炭酸植物油,5%盐酸奎宁尿素水溶液。对儿童与老人疗效尚好，成年人容易复发。
    3、手术治疗    成人完全性直肠脱垂的手术方法很多，各有优缺点和不同的复发率。手术途径有四种：经腹部、经会阴、经腹会阴和经骸部。前两种途径应用较多。
    直肠悬吊固定术治疗直肠脱垂疗效肯定。术中游离直肠后，可通过多种方法将直肠、乙状结肠固定在周围组织上，主要为骸前两侧的组织上，注意勿损伤周围神经及骸前静脉丛；可同时缝合松弛的盆底筋膜、肛提肌，切除冗长的乙状结肠、直肠。
    经会阴手术操作安全，但复发率较高。可将脱出的直肠甚至乙状结肠自肛门直接切除缝合。直肠粘膜脱垂可采用痔环行切除术方法切除脱垂粘膜。年老、体质虚弱者可简单地行肛门环缩术，即在局麻或腰麻下，在肛门前后各作一小切口，用血管钳经皮下绕肛门潜行分离一圈，用金属线或涤纶带在皮下环绕肛门，2-3个月后取出皮下埋置物，使肛门缩小以阻止直肠脱垂

慢性便秘的外科治疗